reacția leucocitelor la inflamație - migrarea și acumularea
reacția leucocitelor la inflamație - migrarea și acumularea
O funcție importantă a reacției inflamatorii este acumularea în centrul de deteriorare și activarea leucocitelor pentru a elimina agenți de deteriorare. Leucocitele cu reacții tipice inflamatorii responsabile de fagocitoză și la prezentat, neutrofile și macrofage care devora bacteriilor si a altor germeni și eliminarea țesutului necrozat și substanțele străine. Prețul acestui potențial protector al celulelor albe din sânge este mare.
Atunci când activarea excesivă a celulelor albe din sânge. distruge bacteriile si tesutul necrozat, si poate deteriora țesutul normal, duce la deteriorarea sa secundară și prelungi inflamația.
Participarea leucocitelor în procesul inflamator se realizează în următoarea secvență:
(1) de ieșire din fluxul sanguin prin peretele vasului în țesutul înconjurător;
(2) detectarea țesutului necrozat și microorganisme;
(3) fagocitoză și îndepărtarea agentului prejudiciabil.
Mobilizarea leucocitelor din lumenul prin peretele său în țesutul interstițial (extravazare) poate fi împărțită în mai multe etape succesive:
- marginatsiya, rulare și adeziunea leucocitelor la endoteliu în lumenul vasului. Endoteliul vascular normală într-o stare inactivă nu este respectată celulele din fluxul sanguin și nu împiedică trecerea lor. Atunci când leucocitele inflamație aderă la endoteliul înainte de a ieși lumenul prin perete;
- migrarea leucocitelor peste stratul endotelial și peretele vasului;
- migrarea leucocitelor în țesutul sub influența activării chemotactice.
În primul rând, role de leucocite endoteliale de-a lungul suprafeței, apoi devine activat și aderă la endoteliu, și apoi trece prin ea,
Ea pătrunde prin membrana bazală și migrează la locul leziunii tisulare sub influența chemoatractanți.
diferite molecule de bază lucrează în diferite etape ale procesului:
selectins - când rulare, chemokine (de obicei, prezentate sub formă legată cu proteoglicani) - atunci când este activat neutrofilele pentru a spori afinitatea integrine,
integrine - rezistent la adeziune, CD31 (PECAM-1) - pentru transmigrarea. Neutrofilele exprimă niveluri scăzute de L-selectină;
ele se leagă la endoteliu în principal prin intermediul P- și E-selectins.
ICAM-1 - molecula de adeziune intercelulară 1; IL - interleukina; PECAM-1 - plachetar celulelor endoteliale molecula de adeziune 1; TNF - factorul de necroză tumorală.
a) Marginatsiya, rulare și adeziunea leucocitelor la endoteliu în lumenul vasului. In flux normal de sânge venos în centrul de eritrocite în mișcare a fluxului sanguin, împingând leucocitelor la peretele vasului. Deoarece primele stadii de incetinire (staza), inflamație a fluxului sanguin și modificarea condițiilor hemodinamice (căderile de tensiune ale peretelui vascular), apoi creșterea numărului de leucocite ocupă o poziție periferică în fluxul sanguin de-a lungul suprafeței endoteliale.
Acest proces se numește realocare leucocite marginatsiey. Apoi, separa celulele albe din sânge sau grupuri pe scurt stick la endoteliu, separate și lipi din nou, ca și în cazul de rulare de-a lungul peretelui vasului. O astfel de mișcare a leucocitelor de-a lungul peretelui vascular numit rulare. La un moment dat, celula se oprește, iar în acest moment aderă ferm la endoteliu (are loc adeziune).
Adeziunea leucocitelor la celulele endoteliale este mediată de molecule de adeziune a căror expresie pe ambele tipuri de celule amplifica-LARG proteine secretate - citokine. Citokinele sunt celule ale țesutului secretat ca răspuns la apariția microbilor sau a altor agenți de deteriorare, permițând astfel migrarea leucocitelor în locuri prezența acestor agenți.
interacțiune rollingovye inițială mediată de familia selectina de proteine. Există trei tipuri de selectins, una exprimată pe leucocite (L-selectină), iar celălalt - pe endoteliu (E-selectin), iar al treilea - pe trombocite și endoteliu (P-selectin). Liganzii pentru selectin - o oligozaharide sialilate asociate cu structuri de glicoproteină-mucinei. Exprimarea selectins și liganzii lor reglementate cito-kinami produs ca răspuns la deteriorarea infecțios.
macrofage tisulare. Celulele mastocitare și celulele endoteliale sunt primele care interacționează cu microbi și țesut necrotic și răspund prin secretarea citokine multiple, inclusiv TNF, interleukina-1 (IL-1) și chemokine (hemotak-clasic citokine, chemoatractanți). TNF și IL-1, detectată pe celulele endoteliale ale venulelor postcapilare, adiacente la infecție, induce expresia unui set coordonat de molecule de adeziune. In timpul 1-2 ore celulele endoteliale încep să-și exprime E-selectin și liganzi pentru L-selectină.
Alți mediatori. cum ar fi histamina, trombina și factorul de activare al trombocitelor, descris mai târziu, stimulează redistribuirea P-selectin din magazinele sale normale intracelulare în granulele de celule endoteliale (numite corpusculi Weibel-Palade) pe suprafața celulei. Leucocitele exprimă L-selectină și liganzi la E și P-selectina, ele se leaga de molecule pe celulele endoteliale. Aceste legături cu afinitate scăzută sunt ușor distruse de forțele fluxului sanguin. Ca rezultat, leucocite asociate băț este separat, stick din nou, se deplasează astfel, pe suprafața endotelială.
conexiuni slabe rollingovye permit celulelor albe din sange pentru a încetini și de a lua legătura cu endoteliul mai ferm. adeziune Densitate mediată de o familie de proteine heterodimerice integrinelor de suprafață a leucocitelor. TNF și IL-1 indusă de liganzi de celule endoteliale la integrine endoteliului vascular 1 (VCAM-1) (pentru integrină VLA-4) și molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1), în general, la molecule de adeziune (pentru integrine LFA-1 și Mac-1). In mod normal, celulele albe din sânge exprimă integrine cu afinitate scăzută.
chemokine in acest timp. format la locul leziunii, introduceți lumenul vasului, atașat la proteoglicanii celulelor endoteliale și concentrate pe suprafața endotelială. Aceste chemokine se leagă și activează leucocite rollingovye. Ca rezultat, VLA-4 și LFA-1, integrinele leucocitelor devin în mare afinitate. Combinația de expresie indusă de citokine a liganzilor de integrine asupra endoteliului și activarea leucocitelor integre conduce la dense adeziunea mediată de integrine a leucocitelor la endoteliu in inflamatie. Celulele albe din sânge nu se mai muta citoscheletului este reorganizat sunt, iar acestea sunt distribuite pe suprafața endotelială.
ICAM-1 - molecula de adeziune intercelulară 1; lg - imunoglobulina; VCAM-1 - molecula de adeziune celulară vasculară 1.
b) migrarea leucocitelor peste stratul endotelial și peretele vasului. Următorul pas în procesul de mobilizare a leucocitele - transmigrarea și diapedeză (migrarea leucocitelor prin stratul endotelial). Transmigration apare predominant în venulele postcapilare. Pe leucocite aderente chemokine acționează prin stimularea producției de leucocite prin spațiu mezhendotelialnye în conformitate cu un gradient de concentrație de chemokine și se deplasează la locul leziunii sau infecției în cazul în care s-au format chemokine. Procesul implică mai multe molecule de migrare a leucocitelor, aranjate în joncțiunile intercelulare dintre celulele endoteliale.
Aceste molecule includ molecule de adeziune plachetara celulelor endoteliale 1 (PECAM-1) sau CD31, Ig superfamiliei și mai multe molecule de adeziune. După trecerea prin leucocite endoteliul se infiltreze prin membrana bazală (posibil datorită degajării colagenaza) în țesutul înconjurător vase. Apoi, celulele migrează de-a lungul gradientului de concentrație de chemokine și acumulate în exteriorul vasului. Cele conjunctiv Leucocitele tisulare aderă la ECM prin abilitatea integrinelor și CD44 de legare la proteinele matricei. Astfel, celulele albe din sange cad la locul potrivit.
Dovada cea mai izbitoare a importanței moleculelor de adeziune leucocitară - existența unor defecte genetice ale acestor molecule care duc la închiriere infectii bacteriene-interkur, ca urmare a dezvolta insuficienta de adeziune leucocitară și răspunsul inflamator insuficient. Indivizii tulburările cu deficit de adeziune sunt de tip biosintezei I B2- lanț care este comună la integrina LFA-1 și Mac-1. deficit de adeziune cauzată de lipsa de tip II defecte sialil-Lewis X (fukozosoderzhaschego ligand la E și P-selectin) rezultând fucoziltransferază - enzimă atașarea porțiunii fucoza la schele proteice.
Precoce (neutrofile) (E) și târzie (mononucleare)
(B) faza formării inflamatorii se infiltreze în zona de demarcare în infarctul miocardic.
c) migrarea leucocitelor în țesutul sub influența activării chemotactice. După ieșirea din leucocitele lumenul trimise pentru a deteriora vatra. Acest proces este numit chemotaxia. Chemoatractantă pot fi substanțe exogene și endogene. Cele mai frecvente agenți exogeni - produse de bacterii, inclusiv peptide, care sunt compuse din aminoacizi formil N-terminal și unele lipide. chemoatractanți endogeni includ mediatori chimici ai inflamației:
(1) citokine, în special familia de chemokine (de exemplu, IL-8);
(2) componentele sistemului complement, în special C5a;
(3) metaboliți ai acidului arahidonic, în principal, leucotriena B4.
Acești agenți chemotactici se leagă la 7-transmembranare receptori specifici cuplați cu proteina G pe suprafața leucocitelor. Semnalele transmise prin intermediul acestor receptori activează mesageri secundari care măresc nivelul de calciu din citosol și, la rândul său, activând mici guanozintrifosfatazy familia Rac / Rho / Cdc42 și o multitudine de kinaze. Aceste semnale induce polimerizarea actinei, conducând la o creștere a valorii sale în fața cuștilor și miozină marginalizarii filamentelor în urmă.
Leucocitară se mută pentru a forma filopodiilor lor, sunt trăgând din spate a carcasei în direcția de mișcare, cum ar fi o masina cu tractiune fata. leucocitari In cele din urma migrator agentului inflamator în conformitate cu gradientul concentrației de chemoatractantă produs local.
Natura infiltrarea leucocitelor variază în funcție de lungimea și tipul de agent de inflamare a acestora. In cele mai multe forme de inflamație acută în infiltratul inflamator în primele 6-24 ore dominate de neutrofile, 24-48 ore, acestea sunt înlocuite cu monocite. Există mai multe motive pentru aparitia timpurie a neutrofilelor: acestea sunt cele mai numeroase în sânge; Ei vor răspunde la chemokine și pot adera mai bine la moleculele de adeziune, cum ar fi P- și E-selectins. Neutrofilele au o viață scurtă, după ce a părăsit țesuturile sunt supuse apoptozei și dispar în 24-48 ore. Monocitele nu pot fi stocate numai pentru mai mult timp în țesuturi, dar, de asemenea, de a împărtăși prin intermediul mitozei, devenind populația dominantă a celulelor în inflamația cronică.
Cu toate acestea, există excepții. În anumite infecții. Pseudomonas de exemplu, infiltratul celular reprezentate în principal de neutrofile, infecții virale celule primele care apar în infiltratul inflamator poate fi limfocite, iar în unele reacții de hipersensibilitate majore infiltreze celule pot fi eozinofile.
Intelegerea moleculare mecanismelor de mobilizare și de migrare a leucocitelor a dus la descoperirea unui număr mare de ținte potențiale pentru tratamentul și controlul inflamației. Substanțe care blochează TNF (una dintre citokinele cheie în mobilizarea leucocitelor) sunt cele mai eficiente medicamente vreodata dezvoltate pentru tratamentul bolilor inflamatorii cronice. Antagonistii integrinelor leucocitare (de exemplu, VLA-4), selectină și chemokine aprobat pentru tratamentul bolilor inflamatorii sau sunt în studiile clinice. Probabil, acești antagoniști nu pot controla în mod eficient numai inflamatia, dar, de asemenea, afectată la pacienții tratați cu mecanisme de apărare anti-microbiene - funcția fiziologică a răspunsului inflamator.
(A) Redistribuirea P-selectinei din depozitele intracelulare la suprafața celulei.
(B) Expresia crescută a liganzilor de suprafață celulară la selectins și integrine activare endoteliale cu citokine.
(B) Creșterea afinitatea integrine induse de chemokine. integrinele clustering joacă în îmbunătățirea afinitățile lor (nu apare pe site).
IL - interleukina; TNF - factorul de necroză tumorală.
(D) în electronul se deplasează în cultura celulară a leucocitelor vizibile în filopodiilor (dreapta jos) și o coadă la sfârșit.