Mecanismul de acțiune al hormonilor

Mecanismul de acțiune al hormonilor depinde de capacitatea de a penetra prin membrana plasmatică a celulei. Solubil hormoni proteine ​​peptidici și adrenalina nu trece prin membrana plasmatică, și interacționează cu receptorii membranari specifici. Datorită interacțiunii incluse intracelulară calea de transmitere a informației care regleaza metabolismul celular si diferitele procese celulare. La nivelul membranei plasmatice de transfer de informații se realizează prin modificarea secvențială conformația proteinelor de membrană (receptor, liant) și enzime. Ultimul situat pe partea interioară a membranei și catalizează formarea substanței moleculară mică - al doilea mesager, mesager. Difuzia doilea mesager prevede de propagare a semnalului rapid pe tot enzimele specifice celulei sau alte proteine ​​care realizează răspunsul celular la semnalul primar - un hormon sau altă substanță (de exemplu, medicament, toxina bacteriană) capabilă de legare la receptor de membrana plasmatică a hormonului.

Obiectivul de acțiune directă de mediatori secundari sunt enzime proteice care sunt activate prin fosforilare sau inhiba proteinele celulare specifice. Toate componentele alcătuiesc sistemul (cascadă) și asigură transmisia eficientă și amplificarea semnalului hormonului corespunzător.

Primul a fost deschis sistemul adenilat ciclaza mesendzhernih în care un al doilea mesager este AMP ciclic. reacție Structură cAMP sinteză care catalizeaza legată de membrană adenilat ciclaza și prăbușirea reacție sub acțiunea fosfodiesterazei discutat anterior. Semnalul de la receptorul hormonului la proteinele G adenilatciclaza transmise sunt de două tipuri: Gs proteina activează adenilat ciclazei, în timp ce inhibă Gi-proteină. Proteinele G sunt compuse din două tipuri de alfa, beta și gama subunități, în care diferite subunități alfa au situsuri de legare GTP și PIB-ul legat și capabil să hidrolizeze GTP la PIB și fosfat anorganic. Înainte de a porni sistemul G-proteina conține legată la subunitatea alfa a PIB și nu interacționează cu adenilat ciclazei.

hormon de aderare determină modificări conformaționale în receptor și G-proteină. Ultimul se leagă rapid GTP în locul PIB și în astfel de formă modifică activitatea adenilat ciclazei (activează sau inhibă, în funcție de tipul). stimulate simultan activitatea GTPase a proteinelor G și după tranziție în activarea adenilat ciclazei GTP PIB încetează. receptor de proteine, G-proteină și subunitatea catalitică a adenilat ciclazei cuprind împreună complexul adenilat ciclazei. semnal complex transmembranar completează formarea de AMPc. În continuare semnalizarea asociată cu acțiunea asupra componentelor sistemului cAMP adenilattsiklaznoi intracelulare (Fig. 4.2).
Prin activarea sistemului este implementat acțiunea adenilattsiklaznoi de adrenalină (atunci când este legat la beta-receptori), glucagon, ACTH, TSH, gonadotrofina și o serie de alți hormoni. In fiecare caz, creșterea celulelor țintă în concentrația AMPc induce activarea protein kinazei Un tip și fosforilarea lor de proteine ​​și enzime specifice. Rezultatele fosforilare dependente de AMPc în activarea sau inhibarea enzimelor cheie în diferite cicluri metabolice. Sistemul adenilattsiklaznoi de lucru este descris în detaliu atunci când se analizează reglarea metabolismului glicogenului, în cazul în care adrenalina declanșează activarea în cascadă glicogen fosforilazei și glicogen inactivare. Sistemul de mai multe trepte este important, deoarece în acest proces inițial în cascadă hormonale multiple experiențe de semnal câștig.

Atunci când sunt expuse la somatostatin celulele țintă, angiotensina II, neurohormones enkephalins și endorfinele, precum și la legarea catecolaminelor cu receptorii alfa2 semnal de la receptor este transmis prin G și proteine ​​care duce la inhibarea activității adenilat ciclazei, scăderea cAMP celulei și activitatea proteinei corespunzătoare .

Pe calea de semnalizare adenilat ciclaza într-o celulă afectată de anumite exotoxine bacteriene. De exemplu, o toxină care formează o Vibrio cholerae, catalizează reacția de transfer de ADP-riboză de la NAD la lanțul alfa al Gs-proteină (reacția ribozilarea), care se traduce o proteina stare activa in mod constant cu pierderea sensibilității la semnalele hormonale. Ca rezultat, celulele intestinului crește nivelul de cAMP, ceea ce determină o secreție intensivă a sucurilor intestinale. Prin urmare, atunci când un holera vin repede diaree severă și deshidratare. Pertussis exotoxină ribozilarea catalizate subunitatea alfa a Gi-proteină, rezultând o blocarea semnalelor de transmisie de la receptorul hormonului de frână la adenilat ciclazei. Ca urmare, activitatea adenilat ciclazei și nivelurile de cAMP în celulele cresc, de asemenea. Al doilea sistem este transmiterea semnalelor hormonale - phosphoinositide - mai greu de adenilat ciclazei. Acesta folosește o combinație de trei mesager secundar - inositol trifosfat, diacilglicerol și Ca2 + (Fig.). Primii doi compuși se formează prin hidroliza membranei fosfolipid fosfatidilinozitol-4,5 bifosfat.
Reacția catalizează fosfolipaza C, care devine activă ca urmare a adăugării hormonului la receptor. Semnalul de la receptor la un fosfolipazei C transmite, de asemenea, G-proteine.

După sistemul fosfoinositidă implementat acțiunea catecolaminelor (dacă legarea la adrenoceptori alfa1), thyroliberin, gonadoliberin, vasopresina, angiotensina II, gastrina, colecistochinina, bradikininei și alți hormoni.
Fosfoinozitidică al doilea sistem mesager acționează sinergie în funcțiile celulare, dar mecanismul lor de acțiune este diferit. Solubil în apă inozitol trifosfat (IF3) dispersează în citosol, se leagă de receptorii de pe membrana reticulului endoplasmatic și determină ieșirea ionilor Ca2 + prin canalele de calciu. Ca rezultat, citoplasmă crește rapid nivelurile de ioni de Ca2 +, care se leagă la proteinele intracelulare specifice si activeaza Ca 2+ protein kinazei dependente. Ca 2+ poate fi un mediator intracelular al transferului de informații și fără activarea sistemului phosphoinositide atunci când concentrația lor în creștere în citoplasmă datorită primirii din exterior prin canalele de calciu cu membrana plasmatică, care se deschid, ca urmare a modificărilor potențialului transmembranar sau influența moleculelor de reglementare specifice. Cu toate acestea, activitatea funcțională a canalelor de ioni depinde de componentele de fosforilare protein kinazei, proteina-canal.

Un alt sistem mesager secund fosfoinositidă - diacilglicerol - se traduce intr-o membrana-legat starea protein kinazei C activă, care fosforilează proteine ​​specifice pentru fiecare tip de celule. Protein kinaza C stimulează în continuare ionilor Ca2 + și fosfatidilserina - componenta membranei. Efectul combinat al Ca2 + - protein kinază dependentă și protein kinaza C determină activarea prin fosforilarea unui număr de proteine ​​celulare implicate în răspunsul celular complet (secreția de hormoni, neurotransmițători, enzime, contracția musculară, agregarea plachetara, reglarea metabolismului, transportul ionilor, glucoza și alte substanțe prin membrană).

Terminarea sistemului de transmisie a semnalului hormonal se realizează prin intermediul doilea mesager fosfoinositid prin inactivarea și defosforilarea proteinelor fosforilate. Trifosfat de inozitol (IP3) scindate treptat prin hidroliza grupărilor fosfat:

inozitolmonofosfatu Conversia în inozitolul liber de enzima inozitolmonofosfatu inhiba ioni de litiu. Prin urmare, litiu în organism duce la încălcări ale metabolismului fosfoinositidă și reduce dependența de aceste procese. Efectul ionilor Li + este, probabil, baza pentru acțiunea lor terapeutică în psihoza maniaco-depresivă.

Diacilglicerol este inactivată în două moduri. O parte din acesta este transformat în acid fosfatidic, iar cealaltă împărțit la componentele de pornire - glicerol și acizi grași, în special arahidonic - precursorul de prostaglandine și leucotriene. Cu acid fosfatidic și fosfatidil inozitol și sintetizat pe fosfatidilinozitol 4,5-difosfat. În acest scop, CTP și moleculele de ATP. Diagrama prezintă ciclul de schimb inozitolfosfolipidiv Unificarea de mediatori secundari pentru transmiterea semnalelor externe și resinteza lor inactivarea substratului inițial.

Semnalizarea prin sistem fosfoinositidă însoțită de o creștere a concentrației de o altă operație de celule secundare - GMP ciclic. CGMP este sintetizat prin acțiunea guanilat ciclazei. Activați guanilat ciclaza acidului arahidonic care este eliberat după scindare membranelor diacilglicerol și fosfolipide, precum și produsele sale de transformare - prostaglandine și leucotriene. cGMP activează protein kinaza G, care, precum și protein kinaza A, C, și Ca2 + fosforilat dependentă un număr de proteine ​​celulare. Sub acțiunea procesului de transducție a semnalului inhibat GMPc prin sistemul fosfoinositidă furnizarea de feedback negativ în acesta.