hipercolesterolemie familiala
A doua manifestare clinică notabilă a heterozigoției acestui defect este xantomelor tendon. Ele sunt, de obicei de-a lungul nodulara umflarea tendonul lui Ahile și altul în jurul genunchiului și articulațiilor de cot și dosul mâinii. Xantom format prin depunerea esterilor de colesterol LDL în macrofage tisulare. Macrofagele aglomerat picaturi de lipide si celule devin spuma. Colesterolul este depozitat în țesuturile moi ale pleoapei, formând xantelasma și în cornee, formând un arc de cornee. În cazul în care xantoamelor tendon au valoare de diagnostic in hipercolesterolemie familiala, The xantelasma și arc de cornee, de asemenea, gasite in multi adulti sanatosi. Frecvența xantoamelor tendoanelor în hipercolesterolemie familială crește odată cu vârsta, iar acestea apar în aproximativ 75% din heterozigoților pentru acest defect. Absența xantoamelor tendon, desigur, nu exclude hipercolesterolemie familiala.
Aproximativ un om într-un milion în rândul întreaga populație moștenește două copii ale genei pentru hipercolesterolemie familiala este homozigot pentru acest defect. LDL colesterol în plasmă, în același timp, a crescut semnificativ de la naștere. Deja la nou-nascuti de multe ori, și până la vârsta de 6 ani este întotdeauna determinată de un tip aparte xantoamelor cutanate palmare. Acestea sunt falnic formarea de plat galben în zonele traumatizate ale pielii, cum ar fi în genunchi, coturile si fese. Aproape întotdeauna, ele se dezvolta în perie spațiile interdigitale, în special între I și II degete. Caracterizat ca xantoamelor tendon, cu arc corneei și xantelasma. Ateroscleroza arterelor coronare este adesea manifestată clinic, chiar înainte de vârsta de 10 de ani, și chiar infarct miocardic la vârsta de 18 luni. În plus, depunerea de colesterol in valva aortica poate determina simptome de stenoza aortica. De obicei, homozigoŃii mor de un atac de cord înainte de vârsta de 20 de ani.
În incidența hipercolesterolemie familială a obezității și a diabetului zaharat nu este crescut la pacienții cu greutate corporală, de obicei chiar mai puțin decât în mod normal.
Patogeneza. Defectul primar este localizat în gena receptorului LDL. Experimentele cu celule cultivate revelate în acest loc cel puțin 12 alele mutante, care pot fi grupate în trei clase. În cele mai frecvente dintre ele, numit produs de genă retseptorootritsatelnym lipsită de activitate funcțională. Când a doua -retseptorodefektnom frecvență - receptor are doar 1-10% din capacitatea de legare normală în ceea ce privește LDL. Al treilea, se caracterizează prin legarea de receptor format internalizare afectata de LDL, dar nu se efectuează transferul de lipoprotein legat în celule. Această alelă rare și provoacă un defect numit internalizare. Homozigoți posedă două alele mutante la locusul receptorului LDL, deci și celulele lor complet sau aproape complet capabile de a se lega sau de a absorbi LDL. Heterozigotele locus receptorului LDL cuprinde una normală și o alelă mutantă, astfel încât celulele lor se pot lega și adsorbi LDL cu o intensitate de aproximativ două ori mai mică decât în mod normal.
Datorită activității reduse a receptorilor LDL catabolism acestor lipoproteine este blocat, iar numărul funcției receptorului scădere proporțională a crește plasmatice. Homozigoți nu numai că au blocat catabolism, dar, de asemenea, crește LDL produsele pe care le consideră rezultatul lipsei receptorilor LDL asupra celulelor hepatice. Ficat isi pierde capacitatea sa de a elimina plasmă LPPP la viteză normală, și ca rezultat mai multe dintre ele este convertit în LDL. Această supraproducție de LDL, împreună cu ineficacitatea catabolism lor și conduce la niveluri ridicate de lipoproteine la pacienții cu această clasă. Crește Rezultatele nivelului LDL într-o captare mai mare de celule curate care se acumulează în diferitele secțiuni pentru a forma xantom.
Accelerarea aterosclerozei in arterele coronare in hipercolesterolemie familiala este, de asemenea, cauzata de niveluri ridicate de LDL, care sunt excesiv de infiltreaza peretele vascular este deteriorat endoteliului. Cantități mari de LDL, pătruns în interstițiul peretelui arterial, nu sunt disponibile pentru celule curatatorii, și, în cele din urmă, dezvoltarea aterosclerozei. Nivelurile ridicate de LDL poate accelera, de asemenea, agregarea plachetelor la site-uri de daune endoteliale, contribuind astfel la creșterea plăcii aterosclerotice (a se vedea. Gl.195) dimensiuni.
Diagnostic. hipercolesterolemie familiala heterozigota implică detectarea unei creșteri izolate a nivelului de colesterol în plasmă pe fondul unei concentrări neschimbate a trigliceridelor. Izolate nivelurile de colesterol crescut determinat, de obicei, prin creșterea concentrației de numai LDL (tip 2a). Cu toate acestea, majoritatea pacienților cu tip hiperlipoproteinemia 2a hipercolesterolemie familiala este absent. Ei au definit o formă particulară de hipercolesterolemie poligenic, care ocupă platoul superior pe valorile distribuției curbei clopot ale colesterolemiei în populația generală (vezi. Poligenic in continuare hipercolesterolemie). Hiperlipoproteinemie tip 2a însoțește, de asemenea, hiperlipidemie tipuri de plural (a se vedea., Etc.). Mai mult, poate fi un simptom al unei varietăți de tulburări metabolice, inclusiv hipotiroidie și sindrom nefrotic (vezi. Tabl.315-4).
Heterozigotă pentru hipercolesterolemie familiala pot fi deosebite de cele cu hipercolesterolemie poligenice, și hiperlipidemiei tipuri multiple pe mai multe motive. În primul rând, în plasmă hipercolesterolemie familiala nivelurile de colesterol sunt de obicei mai mari. mai probabil concentrația acesteia 3500-4000 mg / l indică hipercolesterolemie familială heterozigotă decât alte anomalii. Cu toate acestea, mulți pacienți cu heterozigotă colesterol hipercolesterolemie familiala este de numai 2850-3500 mg / l, ceea ce nu exclude alte patologii. În al doilea rând, xantoamelor tendon permite o îndoială practic arunca în diagnosticul de hipercolesterolemie familiala, ca la pacientii cu alte forme de hiperlipidemie, de obicei, sunt absente. În al treilea rând, în caz de dubiu în diagnosticul este necesar să se examineze alți membri ai familiei. La jumătate hipercolesterolemie familială de gradul întâi rudele detecta nivelurile crescute de colesterol în plasmă. rudele hipercolesterolemia mai ales informative în cazul în care este diagnosticată la copii ca cresterea nivelului de colesterol din copilarie patognomonice pentru hipercolesterolemie familiala.
Aproximativ 10% din hipercolesterolemie familiala heterozigota prin plasmatice crescute simultan trigliceridelor (tip 26). În aceste cazuri, boala este dificil să se diferențieze de la mai multe tipuri de hiperlipidemie. ajutor substanțial în diagnosticul diferențial au xantoamelor tendon sau detectarea hipercolesterolemiei la copii din familia pacientului.
Diagnosticul de hipercolesterolemie familială homozigotă, ca regulă, nu cauzează dificultăți în cazul în care medicul este familiarizat cu tabloul clinic al bolii. Cele mai multe dintre pacienți a fost un copil ajunge la un dermatolog din cauza xantoamelor pielii. Uneori, un medic tratat numai după apariția simptomelor de angină sau sincopă precoce cauzate ksantomatoznym stenoza aortica. nivelul de colesterol peste 6000 mg / l la un conținut normal de trigliceride și lipsa de icter la copii - o caracteristică foarte importantă de diagnostic. Ambii parinti trebuie sa fie determinate de nivelul de colesterol și alte semne de hipercolesterolemie familiala heterozigota trebuie să fie crescută.
In laboratoare specializate ca heterozigotă diagnostic si hipercolesterolemie familiala homozigota poate fi stabilită prin determinarea directă a numărului de receptori LDL pe fibroblaste de piele cultivate sau limfocite din sânge proaspăt izolate. hipercolesterolemie familială homozigotă diagnosticată inuteropo absența receptorilor LDL pe celule din lichidul amniotic cultivate. Genele mutante ale receptorului LDL poate fi identificat în mod direct în fragmentul de restricție a pacientului ADN genomic folosind și așa-numitele sud-bloturi (vezi. Gl.58).
Mare promisiune în tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie asociată cu o nouă clasă de medicamente experimentale. Ele inhibă-Z hidroxi-3-metilglyutarilkoferment A reductaza - una dintre enzimele din calea de biosinteză a colesterolului. Prin reducerea sintezei colesterolului LDL produse este redus și crește clearance-ul lor de către ficat, datorită creșterii producției receptorilor LDL. Combinarea acestor efecte duce la o scădere a nivelelor plasmatice de colesterol cu 30-50%. inhibitor al HMG-CoA este chiar mai eficient dacă sunt administrați împreună cu acizii biliari (rășini de legare colestiramină). Unul inhibitori (mevinolina) este in curs de studii clinice.
reducere moderată sau semnificativă a nivelului colesterolului plasmatic la heterozigoții apare adesea după impunerea intestinale ileum by-pass anastomoză. Această operațiune produce același efect ca și cea a rășinii, adică. E. provoacă accelerarea excreția acizilor biliari în fecale. Acesta poate fi indicat pentru pacienții care nu pot tolera tratamentul medicamentos.