Gene CDH1 (coduri pentru e-caderină), medach

Pe scurt despre principalele

1. E-caderinei este esențială pentru compusul glicoproteina intercelular eficace.

2. Ecaderinei determină diferențierea celulelor epiteliale.

3. Dispariția exprimării E-caderinei - caracteristica obligatorie a tranziției epiteliale-mezenchimale, un pas important in tumorile procesul metastatic.

4. E-caderină regleaza semnalul kateninovy ​​beta în clasic Wnt-cale.

5. gena E-caderinei este cunoscut ca un supresoare a creșterii tumorale și o scădere a nivelului său de exprimare este observat în majoritatea neoplaziilor epiteliale, rezultând în invazivitatea tumorii a crescut și prognostic slab la pacienti.

Epiteliale cadherin (E-caderinei; codificat CDH1) se referă la o familie de cadherins clasice (aici include un alt cadherin neuronale (N-caderină) și cadherin endoteliului vascular (VE-caderină)). Este o glicoproteină transmembranară care este exprimată în diferite țesuturi și joacă un rol în Ca2 adeziunea celulă-celulă -dependente. A fost descrisă inițial ca o moleculă de adeziune a celulelor din ficat de pui [1]. și cum uvomorulin la șoareci [2]. Numit E-caderinei Takeichi și colegii din începutul anilor 1980. [3,4].

Rolul său - asigurarea arhitecturii normale a celulelor epiteliale și formarea de tesut. In plus, el acționează ca o gena supresoare tumorale in cresterea tumorii si progresia tumorii. Adeziunea celulă-celulă - o condiție necesară pentru a menține relația dintre celule și păstrarea structurii tisulare. De asemenea, este de mare importanță în procesul de tumorigeneza. celulă-celulă E-caderinei asigură un contact de pe suprafețele laterale bazale și este semnul distinctiv al straturilor de celule epiteliale [5].

Această revizuire scurtă se va concentra asupra structurii și funcției E-caderină la conexiunile de celule-celule, incluzând complexul caderină-kateninovy. În plus, vom lua în considerare participarea sa la epiteliale-tranzitie mezenchimale (EMF). Și, în final, vom vorbi despre rolul Ecaderinei în procesele tumorale și posibile abordări terapeutice, cu utilizarea sa.

Structura și funcțiile

gena CDH1 este localizată la 16q22.1 cromozomului, care să cuprindă un volum de aproximativ 100 kb [6]. CDH1 conține 16 exoni și 15 introni și este foarte asemănătoare în diferite specii. E-cadherin - o glicoproteină de 120 kDa care constă din domeniul extracelular (cinci repetiții în tandem), și un domeniu citoplasmatic al unui domeniu transmembranar [7,8]. Domeniul extracelular are un situs de legare pentru Ca 2+. și iese la suprafața celulei pentru legarea cadherin celulele vecine prin dimerizare laterale [9]. Acest lucru conduce la o comunicare caderină-caderină, și, ca urmare, adeziunea celulă-celulă. Domeniul citoplasmatic constă dintr-un domeniu juxtamembranară (OMD) și catenin domeniu de legare (CSD), fiecare dintre 30-35 reziduurilor. OMD cauzele cadherin clusterizare și mărește aderența prin p120-cateninei (p120-pisică) [10]. DCC interacționează cu beta-catenin si gamma-cateninei (homologs plakoglobina). Alpha-globulină (viculină omoloagă), se poate lega la beta-catenin tsitoskiletom actin (vezi schema 1). Aceasta facilitează gruparea proteinelor și stabilizează adeziunea celulară [11]. C-end al domeniului citoplasmatic este format din 150 de reziduuri, inclusiv DCC și joacă un rol important în agregarea celulară dependentă de calciu [12]. În țesutul normal epitelial adult, E-cadherin oferă contacte celulare, mecanismele descrise mai sus. În plus, complexul caderină-kateninovy ​​poate activa un anumite căi intracelulare de semnalizare si joaca un rol important in tranzitie-epiteliale mezenchimale.

Imagine: British Medical Journal

adeziune intercelulară via E-kadgeria. Domeniul extracelular se leagă la domeniul extracelular al E-caderinei în celula adiacentă prin dimerizarea Ca-activat. Domeniul intracelulară este asociat cu p120ctn și beta-catenin. Complexul este format de beta-catenin permite alfa-catenin se leaga de tsitoskiletom actinei.

Cascada de semnalizare activate prin E-caderinei

tranziție-epitelial mezenchimale

EMF - proces important fetale care devine incontrolabilă în tumorile maligne [17]. Celulele epiteliale sunt expuse la o varietate de modificări biochimice și de a dobândi morphotype de celule mezenchimale. Acest proces este asociat cu pierderea de proteine, în special E-caderinei [18]. Celulele mezenchimale sunt foarte mobile și au capacitatea de a invada. Această modificare este morphotype reversibilă, și celulele epiteliale, sa mutat în locuri îndepărtate, se pot redifferentsirovatsya și să formeze noi structuri. Cu toate acestea, în scopul de a face acest lucru, celulele epiteliale au nevoie pentru a rupe în jos adeziunea celulară și pentru a trece prin matricea extracelulară. Celulele tumorale care au suferit EMI cresc similitudinii cu celule stem dobândesc capacitatea de a auto-reînnoi și de a induce creșterea tumorii, ceea ce duce la o creștere a rezistenței la chimioterapie [20,21]. EMF duce la tumori invazivitatea necontrolată și răspândirea metastazelor. E-cadherin nu este exprimat în celulele mezenchimale, astfel, a pierdut contactele celulă-celulă și amplificate de Wnt-semnalizare. În plus, pierderea în sine de E-caderinei poate induce EMFs. Inhibarea E-caderinei în EMF poate fi asociat cu metilarea promotorului [22] sau o consolidare a repressors transcripționali, inclusiv familiile de gene MELC [23,24] si Zeb - «zinc-finger“ factori de transcripție [25].

Imagine: British Medical Journal

Rolul beta-catenin in calea Wnt de semnalizare. Wnt-proteină se leagă la un receptor de suprafață Fritslja familie. Acest lucru face ca beta-catenin din citoplasmă la nucleu. Aici, provoacă activarea complexului / LEF TCF care este transcrierea genelor țintă, cum ar fi c-myc, care pot duce la migrarea celulelor, proliferarea celulară, inhibarea creșterii sau apoptozei celulare. Fosforilarea tirozin kinazei complex E-cadherin / beta-catenin duce la distrugerea conexiunilor la celulele vecine, precum și eliberarea liberă beta-catenin în citoplasmă care activează cascada de semnalizare Wnt.

Genele Micro-ARN regulatoare importante cu privire la nivelul posttranscriptional. Membrii familiei miR-200 joaca un rol critic în procesele EMF, promovând astfel exprimare și ZEB1 ZEB2, acestea consolidează represiunea directă Ecaderinei [26].

Re-expresia E-caderinei conduce la inversarea transformarea celulelor mezenchimale in epiteliale (tranzitie epiteliale-mezenchimale). Acest lucru contribuie la creșterea tumorilor la distanță de camera principală de la sol. Într-adevăr, există date care arată nivelurile de E-caderinei în focii metastatic a crescut comparativ cu tumora primară [28,29]. Mai mult, E-cadherin activeaza ERK MAP kinazei și Akt / PKB semnalizare cale, asigurarea supraviețuirii celulelor de carcinom metastatic, în micromediul alterată [30].

E-cadherin CANCER

Semnificația funcțională a E-caderinei sugerează că, dacă există daune genei genetice sau epigenetice codare (CDH1), atunci acest lucru poate afecta propagarea invaziei tumorale și metastazelor. Pierderea sau reducerea nivelului exprimării E-caderinei crește invazivitatea țesutului tumoral. Intr-adevar, mai multe studii arată că expresia scăzută a rezultatelor E-cadherin în pierderea heterozygosity (LOH) în 16q22.1, mutații de inactivare, CpG-insularizare promotorul genei CDH1 hipermetilarea sau blocarea espresso CDH1, cu factori de transcripție specifici. Se observă în multe tumori epiteliale, inclusiv cancerul de san, adenocarcinom ductal pancreatic, cancerul gastric și cancerul colorectal, precum și în carcinomul hepatocelular [31]. cancer de piele scuamoase [32]. cancerul capului și gâtului [33]. carcinom esofagian [34]. și melanomul [35].

E-cadherin in cancerul de san

Pe baza celor de mai sus, se poate sugera că exprimarea scăzută a rezultatelor E-cadherin în apariție a cancerului de san (BC), prin 16q pierdere într-un stadiu incipient [36] și LOH 16q în [37]. Expresia redusă a E-caderinei este observat in cancerul de san, de tip ductal, și este aproape întotdeauna detectat (> 90%), la cancerul de san lobular [38]. Această pierdere a rezultatelor functiei in delețiilor homozigote CDH1, mutații în CDH1, CDH1 hipermetilarea sau inactivarea transcripțional [39-40]. cancer de san lobular invaziv este adesea asociat cu mutații de inactivare în asociere cu LOH alele CDH1. Un alt getoregennosti pierderi mari observate in cancerul invaziv ductal [41]. Prin urmare, pierderea E-caderinei poate servi ca un marker de diagnostic pentru detectarea neoplaziei lobular si carcinomul lobular invaziv [42]. Pacienții cu tumori care au o expresie scăzută a E-caderinei au mai mici valori de performanță de recuperare și a supraviețuirii globale [44]. Moartea este asociată cu o creștere a dimensiunii tumorii, clasa superioara histologic al tumorii și dezvoltarea metastazelor la distanta [45]. Mai mult, acesta poate servi ca un marker independent de prognostic in cancerul de san triplu negativ [45]. Interesant, expresia indusă de E-caderinei în celulele tumorale conduce la inhibarea creșterii lor in vitro și in vivo la șoareci [46]. care poate fi utilizat ca un mecanism terapeutic.

E-Cadherin in cancerul pancreatic

pierderea parțială sau totală a exprimării observate la 43% dintre pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic [47]. Această expresie poate fi folosit ca un indicator de prognostic precum și o descreștere se corelează cu expresia unui indicator al supraviețuirii globale PPAK [48,49]. In plus, in vitro, a fost demonstrată prin rolul Ecaderinei la dezvoltarea chemoresistance prin creșterea ZEB1 expresiei (care suprima E-cadherin si regleaza EMI [50]). Se arată că inhibarea ZEB1 și creșterea nivelului de E-caderinei vosstavnavlivaet chemosensitivity celulelor [50].

E-caderinei în cancerul gastric

Multe studii de cancer gastric s-au concentrat asupra cazurilor familiale și mutațiile genetice asociate. mutații CDH1 sunt cele mai frecvente in cancerul gastric difuz, înregistrând 50% din cazuri [51]. Damage CDH1, inclusiv LOH, mutații punctiforme și hipermetilarea observate la 29% din cazurile de cancer gastric fara antecedente familiale. Cazurile cu CDH1 daune trukturnym arată cele mai grave ratele de supraviețuire. Reducerea nivelului Ecaderinei corelează de asemenea cu invaziile mortalitate mai mare frecventa, metastaze la ganglionii limfatici si creste stadiul bolii [56]. Conform datelor, în unele familii cu o predispoziție la cancer gastric, Ecaderinei joacă un rol important supresoare tumorale, impiedicand dezvoltarea bolii.

E-caderinei în cancerul colorectal

Unele studii arata ca cancerul colorectal este asociat cu pierderea de E-caderină. În plus, o creștere a tumorilor asociate cu invazivitatea scazut miR-200 [26]. Reducerea E-caderinei este asociată cu creșterea tumorală crescută și invazia perineurală agravarea prognosticului [58]. În plus, pacienții cu un răspuns bun la chimioterapie au aratat nivelul de recuperare a E-caderină, comparativ cu pacienții fără răspuns tratament [57,58].

Rolul oncogen al E-kadegina

La acel moment, rolul Ecaderinei ca supresoare tumorale continuă să fie studiată, există dovezi ale activității sale oncogene prin calea de semnalizare altternativnye. Acesta se referă la un carcinom de sân, cancerul ovarian si glioblastom. De exemplu, cancerul ovarian este, în general, nu sunt expuse la EMI, dar are un fenotip mai epitelial în stadii incipiente de creștere a tumorii [60]. Este interesant faptul că, în cancerul ovarian au expresie mai mare de E-kagerina decât în ​​țesutul normal ovarian [61]. În funcție de mediul celular, acest efect oncogen poate fi asociată cu activarea independentă de ligand EGFR sau cu activarea PI3K / AKT [62]. Astfel, E-caderină poate duce la formarea unor joncțiuni puternice celulă-celulă în unele tumori, sporind astfel crescând creșterea și supraviețuirea lor.

1 Gallin WJ, Edelman GM, Cunningham BA. Caracterizarea L-CAM, o molecula de adeziune celulară majoră din celulele hepatice embrionare. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 1038-1042.

2 Schuh R, Vestweber D, Riede I, și colab. Clonarea moleculară a mouse-ului moleculelor de adeziune celulară uvomorulin: ADNc conține o secvență legată de B1. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 1364-8.

3 Ogou SI, Yoshida-Noro C, Takeichi M. molecule de adeziune celulă-celulă dependente de calciu comune hepatocite si celule stem teratocarcinomul. J Cell Biol 1983; 97: 944-8.

4 Yoshida-Noro C, Suzuki N, natura Takeichi M. moleculară a sistemului de adeziune celulă-celulă dependentă de calciu in teratocarcinomul de șoarece și celule embrionare studiate cu un anticorp monoclonal. Dev Biol 1984; 101: 19-27.

12 Nagafuchi A, Takeichi M. funcție de E-caderinei de legare celulară este reglementată de domeniul citoplasmatic. EMBO J 1988; 7: 3679-84.