Simvastatină fapte clinice practica cunoscute proprietăți pleiotrope și noi perspective, # 02
O reducere semnificativă a incidenței infarctului miocardic în tratamentul cu statine dovedit într-o serie de mari studii clinice randomizate: CARE (colesterol si evenimente recurente proces), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (pravastatin Limitarea Ateroscleroza în arterele coronare), regresa (Regresie Evaluarea de creștere statina de studiu) și altele. Pe această bază, droguri statina inclus în circuitul prevenirea primară și secundară a CHD. Una dintre cele mai sigure si mai studiat statina este simvastatin (Zocor). De fapt, studiile cu simvastatină (HPS - Studiu Heart Protection, 4S) au fost printre primii care au demonstrat nu numai efectul lor de scădere a lipidelor, dar, de asemenea, impactul asupra punctele finale. De exemplu, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo studiu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) au studiat efectul terapiei pe termen lung cu simvastatină asupra riscului de evenimente coronariene la 4444 pacienți cu boală cardiacă coronariană (infarct miocardic și / sau angină) și hipercolesterolemie moderată (colesterol total 5, 5-8 mmol / l) [1]. Studiul a fost 4S revelatoare în tratamentul și prevenția secundară la pacienții cu CHD cu statine. Mai mult, sa demonstrat că reducerea colesterolului total si colesterol lipoproteine cu densitate joasă (LDL) este capabil de a imbunatati prognosticul la pacientii cu diabet zaharat, boli cardiace coronariene care suferă de diabet, si este mai semnificativ decât la pacienții fără diabet.
In prezent, inhibitori ai HMG-CoA reductaza continuă intens studiată. Interesul în creștere în statine se datorează cunoașterii insuficiente a proprietăților lor suplimentare - așa-numitele efecte pleiotropice.
Principalele efecte pleiotropice ale statinelor
Impactul asupra lipoproteine oxidate.
Ameliorarea funcției endoteliale.
Reducerea adeziunii celulare.
Inhibarea proliferării și migrării celulelor musculare netede.
Stabilizarea plăcii aterosclerotice.
A redus agregarea trombocitelor.
Îmbunătățirea sistemului fibrinolitic.
Efecte asupra altor sisteme de organe (prevenirea osteoporozei, fracturilor osoase, scăderea saturației bilei cu colesterol, dizolvarea pietrelor de colesterol, un efect anti-tumoral, prevenirea bolii Alzheimer și demența vasculară).
Conform datelor recente, statine afecta benefic migrația și starea funcțională a macrofagelor, precum migrarea și proliferarea celulelor musculare netede în peretele vasului, îmbunătățind astfel caracteristicile sale biochimice și histochimice. In particular, macrofagele inactivează, statine reduce producția în aceste metaloproteinazelor și citokine proinflamatorii, dezintegrare „pneu“ a plăcii aterosclerotice, destabilizatoare ea. Acest lucru reduce riscul rupturii plăcii și formarea trombilor intravasculara. Inhibarea migrării și proliferarea celulelor musculare netede duce la o reducere a volumului de potențial aterom. Efectul anticoagulant al mecanismului de statine este destul de complicată. Aceste medicamente reduc nivelurile plasmatice de fibrinogen și normalizează compoziția lipidelor din membranele celulelor sanguine, inhibă agregarea plachetara ADP-dependente și inhibă producția de tromboxan diminuează concentrația de activator tisular al plasminogenului-1 [3].
Proprietățile pleiotropice ale simvastatin
Impactul asupra lipoproteine oxidate. lipoproteinele oxidate par să joace un rol-cheie în capturarea colesterolului lipoproteinelor de către macrofage și alte procese, inclusiv efectul citotoxic asupra celulelor endoteliale. Statinele reduc sensibilitatea la oxidarea lipoproteinelor atat in vitro cat si in vivo. Studiile au aratat ca terapia cu simvastatina reduce semnificativ markerii stresului oxidativ la pacienții cu hipercolesterolemie și diabet [4].
Ameliorarea funcției endoteliale. Disfunctia endoteliala este un semn precoce al aterosclerozei de pre-clinice. Atunci când disfuncția endotelială observată lipide de difuzie și celulele inflamatorii (de exemplu, monocite, T-limfocite) în endoteliu și siturile subendoteliale vasculare [5]. Secreția de citokine și factori de creștere stimulează migrația în intimei, proliferarea celulelor musculare netede și acumularea de matrice de colagen, monocite și alte celule albe din sânge, formând aterom. progresia ulterioară a aterom, chiar neokklyuziruyuschey poate duce la perturbarea integrității sale, ceea ce duce la tromboza, sindrom coronarian acut, infarct miocardic și [6]. Prin urmare, determinarea non-invaziva a disfuncției endoteliale este importantă pentru diagnosticul și monitorizarea modificărilor vasculare endoteliale aterosclerotice timpurii. Statinele au o influență corectivă asupra disfuncției endoteliale indirect prin normalizarea lipidelor din sânge și prin efectul direct asupra endoteliului (indiferent de modificările lipidelor din sânge) [7]. Wilson S. # 8197; H. și colab. stabilit experimental că simvastatina efect benefic asupra funcției endoteliale fără o acțiune de scădere a lipidelor. Aceasta se manifestă sub forma răspunsului stocată pentru a crește perfuzia microvasculature miocardului și coerența reacției prin creșterea cererilor de oxigen miocardic [8]. Studiul O'Driscoll G. și colab. a demonstrat că tratamentul cu simvastatina conduce la o ameliorare a disfuncției endoteliale, după 30 de zile [9].
Reducerea adeziunii celulare. Interacțiunea dintre leucocite și endoteliul vaselor de sange este o componenta importanta a patogeneza aterosclerozei. Sa stabilit experimental crește adeziunea leucocitelor la celulele endoteliale atunci când sunt administrate în fluxul sanguin al LDL oxidat, care, probabil, este un rezultat al exprimării moleculelor de adeziune (ICAM-1, VCAM-1, P-selectina) pe suprafața celulelor endoteliale. Terapia cu simvastatină a scăzut semnificativ adeziunea celulară [10].
Efectul anti-inflamator. Studiile epidemiologice au arătat o relație semnificativă între proteina marker inflamatie C reactiva (CRP) și riscul complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu boală arterială coronariană documentată. Astfel, P. # 8197; M. # 8197; Ridker și colab. au arătat că nivelurile crescute de CRP de 4 ori creste riscul de evenimente cardiovasculare, iar combinația de CRP crescute si LDL - 6 ori. Relația identificată se explică prin faptul că nivelul ridicat CRP, există un pasaj accelerare semnificativă și monocite în endoteliul vascular sub, și, prin urmare, nu există cerc samopotentsiruyuschy inflamației patologice în peretele vascular. Studii privind efectul simvastatinei asupra performanței CRP în plasma din sânge a relevat un efect dependent de doză. Astfel, o doză de 20 mg / zi, a fost observată o scădere moderată, dar semnificativă a nivelurilor CRP de 16%, în timp ce o doză de CRP nivelurile de 40 mg / zi, a scăzut cu 32% la pacienții cu hiperlipidemie. Pacienții cu sindrom coronarian acut, cu valori inițiale normale ale colesterolului LDL, când se compară efectele anti-inflamatoare a două doze de 10 și simvastatină 40 mg / zi, sa constatat că numai cea mai mare doza de medicament de studiu a dus la o scădere semnificativă a CRP [5].
Inhibarea proliferării și migrării celulelor musculare netede. S-a arătat că proliferarea celulelor musculare netede sunt derivați de izopren necesare formate în timpul metabolismului acidului mevalonic [8]. Lucrarea experimentală a demonstrat efectul inhibitor al simvastatinei asupra proliferării celulelor musculare netede și migrarea acestora. Sa stabilit experimental ca la sobolani simvastatin induce apoptoza cardiomyocytes si a celulelor musculare netede; reducerea interleukina-6 sinteza in vitro în cultura celulelor umane musculare netede vasculare [11]. Prin urmare, tratamentul pe termen lung cu dilyatiruyuschuyu simvastatina imbunatateste functia celulelor musculare netede vasculare in hiperlipemie si reduce rigiditatea unui perete vascular la pacienții cu hipertensiune și hiperlipidemie.
Stabilizarea plăcii aterosclerotice. ruptură Plaque apare de obicei în zonele în care se acumulează macrofage și secreta metaloproteinaze care slabesc fibros subțire „pneu“. Sa stabilit experimental că simvastatina reduce secreția in vitro metaloproteinazei-9 de macrofage umane și de șoarece, datorită acțiunii sale de blocare asupra metabolismului acidului mevalonic [12]. Studii recente in vivo au arătat că pacienții cu boală coronariană și simvastatin hipercolesterolemia inhibă expresia metaloproteinazei-9 [13]. Astfel, capacitatea de a inhiba activitatea macrofagelor simvastatinei sugerează un efect stabilizator asupra plăcii aterosclerotice, indiferent de efectul de scădere a lipidelor.
Tratamentul pe termen lung a pacienților cu simvastatin hipercolesterolemie a dus la o scădere semnificativă în zona leziunilor aterosclerotice și grosimea complexului intima-media cu cresterea lumenului vaselor, în conformitate cu imagistica prin rezonanta magnetica [14].
Efectul asupra agregării plachetare. Hipercolesterolemia este însoțită de agregare plachetară crescută, care depinde de factori cum ar fi peroxidarea lipidelor, creșterea producției de tromboxan, membranele deteriorarea trombocitelor și eliberarea calciului în citoplasmă. Tratamentul cu simvastatină la pacienții cu boală arterială coronariană și hipercolesterolemia au dus la o scădere a agregării plachetare induse de ADP, producția de tromboxan B2 și nivelul de calciu în citoplasmă plachetelor [15].
În plus față de inhibarea agregării plachetare, statine poate reduce producția de tromboplastină tisulară în placa aterosclerotică, reduce vâscozitatea și crește activitatea fibrinolitică. Este de remarcat faptul că terapia simvastatina reduce producerea de tromboplastina tisulară în macrofage umane cultivate [16].
Efectul asupra mecanismelor fibrinolitice. Tisular plasminogen activator și plasminogenului inhibitor-1 activator sunt predictive evenimente cardiovasculare ulterioare. Simvastatina reduce expresia activator al plasminogenului inhibitor-1 și crește nivelurile de activator tisular al plasminogenului în zonele de leziuni vasculare, care reduce formarea cheagului de fibrină și previne dezvoltarea [17]. In plus, terapia cu simvastatină a determinat o scădere a factorului von Willebrand [18]. Fibrinogenul este un predictor independent si puternic de evenimente cardiovasculare. O serie de studii au observat schimbări semnificative în fibrinogenul în tratamentul cu simvastatina. In alte studii clinice au demonstrat că simvastatina (10-20 mg / zi) a redus semnificativ concentrația fibrinogenului la pacienți cu hipercolesterolemie primară, care este important în prevenirea complicațiilor trombotice. Se observă că, la pacienții cu boală arterială coronariană, ca rezultat, chiar și terapia pe termen scurt cu simvastatina (20 mg), timp de patru săptămâni, a scăzut semnificativ concentrația de fibrinogen și îmbunătățit cursul clinic al anginei [19]. Astfel, numirea suplimentară de statine pentru a avea un tratament in curs de desfasurare imbunatateste supravietuirea la pacientii cu risc crescut de deces cardiovasculare. O caracteristică a studiului a fost de a identifica efectele favorabile ale simvastatină nu numai la pacienții cu CAD (un contingent de studii anterioare), dar și cu alte boli cardiovasculare, precum și la pacienții cu diabet zaharat. Un eșantion mare de participanți la studiu a permis să demonstreze în mod convingător utilitatea simvastatină la bărbați și femei în vârstă. În plus, avantajele simvastatină expuse, indiferent de terapia concomitentă (aspirina, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
potențial anti-tumoare de simvastatina
Simvastatin si mortalitatea de sepsis
Asta pentru ca statine, de exemplu, unul dintre reprezentanții cele mai bine studiate și sigure ale acestei clase - simvastatina (Zocor) câștigă noi „nisa terapeutica“ de utilizarea sa în practica clinică, se pare că, în viitorul apropiat, pentru a schimba atitudinea noastră față de ei ca un pur cardiologic medicamente, care suntem, în primul rând, suntem obligați să efectele pleiotropice ale statinelor.