Posibilități moderne de control al infecției Pseudomonas în umedp fibroza chistica

Pseudomonas aeruginosa este cel mai frecvent patogen, care provoacă o infecție cronică în fibroza chistică. Eradicarea P. aeruginosa recunoscut standard de ingrijire in lume. În același timp, problema eficienței regimului rămâne dezbătut. Astăzi, pe piața farmaceutică românească prezintă diferite forme de tobramicină inhalate pentru a monitoriza cu succes și de a trata infectiile P. aeruginosa la fibroza chistica. tobramicină aplicație îmbunătățește funcția pulmonară, reduce numărul de tulpini insamantate P. aeruginosa, spitalizări și necesitatea utilizării altor antibiotice.

Cuvinte cheie: fibroza chistica, Pseudomonas aeruginosa, tobramicină, chistică fibroza, tobramicină

Tabel. Determinarea infecției cronice P. aeruginosa

Fibroza chistica este o boala rara (orfane) Boli: România întâlnește mai puțin de 10 pacienți la 100 000 de locuitori. Fibroza chistica sau fibroza chistica a pancreasului (codul Clasificarea Internațională a Bolilor, 10 revizuire E84.0-84.9) - o boală monogenică cu un mod recesiv autozomal de moștenire, caracterizată prin leziuni ale glandelor exocrine. Frecventa sa variaza in populatii diferite in randul albilor de la 1: 377 de nașteri în unele județe ale Angliei înainte de 1:90 000 de asiatici din Hawaii. În România, frecvența de fibroza chistica, în medie, mai mult de 1:10 000 născuți vii, în funcție de localizarea geografică. Riscul unui pacient cu chistica heterozigoți fibroza familiei nașterii (purtători sănătoși) este de 25%. purtător heterozigot este una din douăzeci europene [1].

In spitalele de pediatrie pacientii cu fibroza chistica pulmonare alcatuiesc de obicei 10-15%. Creșterea speranței de viață a pacienților (mai mult de 35 de ani în țara noastră) pentru invaliditate timpurie necesită optimizarea constantă a tratamentului.

Realizarea practica clinica in ultimii 40 de ani au permis să crească în mod semnificativ speranța de viață a pacienților cu fibroză chistică [2]. Astăzi, într-un număr de țări europene, supraviețuirea medie a pacienților a variat între 30 și 40 de ani [3].

Factorii decisivi care determină prognosticul bolii, sunt în primul rând controlul infecției pulmonare și realizările în domeniul nutriției. Cu toate acestea, 95% dintre pacientii cu fibroza chistica mor din cauza insuficienței respiratorii.

Pseudomonas aeruginosa - cel mai frecvent patogen care cauzeaza infectia cronica in fibroza chistica. infecția cronică cu P. aeruginosa apare la majoritatea pacienților cu fibroză chistică. Până la maturitate, există aproximativ 80% dintre pacienți, iar infecția cronică cu P. aeruginosa este o cauză majoră a mortalității crescută [4].

Identificarea infecției cronice Pseudomonas aeruginosa

In prezent, metodele convenționale de detectare a infecției cronice P. aeruginosa există. Cele mai multe dintre metodele utilizate se bazează pe rezultatele culturilor cultivarea spută. Cu toate acestea, de ingrijire moderne pentru pacientii cu fibroza chistica m, in special progresul de protocoale de terapie timpurie de infectare, neagă relevanța acestor metode.

Infecțiile cronice pot fi definite ca o infecție care persistă în ciuda terapiei și răspunsului imun anti-inflamator al organismului. Mai mult, spre deosebire de colonizarea bacteriană cronică a patologiilor caracterizate prin răspunsul sistemului imunitar și persistent. Această abordare necesită un anumit nivel de anticorpi pentru măsurarea P. aeruginosa. Metode de determinare a P. aeruginosa în infecția cronică cu fibroza chistica utilizate anterior în scopuri practice și de cercetare, sunt prezentate în tabelul [5-7].

Pacientii cu fibroza chistica, infecție cronică endobronhial P. aeruginosa este asociat cu o frecvență mai mare a exacerbărilor pulmonare, scăderea funcției pulmonare și rata mare de fatalitate [8].

Precoce P. aeruginosa tulpini extrem de sensibile la antibiotice și sunt prezente în concentrații scăzute. Astfel, P. aeruginosa eradicat posibil înainte de infecție devine cronică [9].

Un pionier in domeniul precoce infectiei terapiei P. aeruginosa este chistica clinica fibroza Danemarca. Observațiile au arătat că terapia cu antibiotice precoce imbunatateste rezultatele pe termen lung. [10]

În ultimii 20 de ani în lume, cu mare succes antibioticele inhalate folosite au înlocuit cursurile tradiționale parenterale de terapie cu antibiotice în primul însămânțarea P. aeruginosa si au devenit terapie majore de bază în infecțiile cronice [11].

Calea prin inhalare permite stabilirea concentrațiilor ridicate ale medicamentului direct la locul infecției și pentru a depăși rezistența microorganismelor cu risc scăzut de efecte secundare sistemice.

Până în prezent, antibioticele pentru inhalare sunt prezentate în primul rând tobramicină și polimixină. Soluție aztreonam în străinătate, de asemenea, utilizat [12].

Eradicarea P. aeruginosa recunoscut standard de ingrijire in lume. În același timp, problema eficienței regimului rămâne dezbătut. De exemplu, în multe țări europene, combinație pe scară largă a colistin inhalat și sub formă de soluție orală de ciprofloxacină (de obicei, în decurs de trei luni). În același timp, în America de Nord curs de 28 de zile de soluție tobramicina inhalare considerată cea mai aplicabilă în asociere cu ciprofloxacina antibiotic în formă orală sau fără [13].

Kolistimetat de sodiu - polipeptidă ciclică derivat antibiotic Bacillus polymyxa varietas colistinus. Aceasta se referă la grupul de polimixine. Datorită naturii antibioticelor cation polimiksinovye deteriora membrana celulară și de a exercita o acțiune bactericidă împotriva bacteriilor Gram-negative. Un punct important: chiar și cu aplicarea medicamentului prin inhalare prelungită la acesta în mod substanțial nu dezvoltă rezistență P. aeruginosa [11].

Tobramicina. Aminoglicozidic tobramicină - antibiotic care inhiba sinteza proteinelor prin legarea ireversibilă a 30S ribozomal bacteriene. Este eficient împotriva majoritatea bacteriilor Gram-negative. Utilizarea tobramicină inhalate pentru pacientii cu fibroza chistica este justificată din punctul de vedere al EBM și recomandate de liniile directoare internaționale pentru tratamentul infecțiilor pulmonare cauzate de P. aeruginosa [14]. În prezent pe piața românească a soluției tobramicina pentru inhalare este reprezentată de mai multe forme de dozare.

Tobi Podhaler - produs inovator, care dispune de toate avantajele versiunii clasice a soluției tobramicină. Tobey Podhaler reprezintă capsule cu pulbere pentru inhalare; 28 mg tobramicină ca substanță activă (PulmoSfery) ambalate în capsule și pulverizat inhalator de pulbere a unui portabil T-326. Doza recomandată pentru pacienții cu fibroză chistică - patru capsule de două ori pe zi. Adică, doza zilnică totală este de 224 mg de tobramicină.

În patru studii încheiate curs de 28 de zile de tratament cu tobramicina inhalat sub forma în general eficace în eradicarea P. aeruginosa. Mai lungi și cursuri de terapie prin inhalare tobramicina repetate cu adăugarea unei formulări orale sau utilizarea ciprofloxacinei, timp de trei luni inhalații de colistin în asociere cu ciprofloxacina oral ineficiente.

1. Studiu ELITE (comparând curs 28- și 56 zile de forme tobramicina inhalare de terapie pentru infectia timpurie P. aeruginosa) utilizate două moduri de formă inhalare terapie tobramicină. In total 88 de pacienți randomizați, 65-inclusive. Rezultatele au aratat forme de mare eficacitate de eradicare tobramicinei inhalarea P. aeruginosa la prima sa semănat ca în 28 de zile și la curs de 56 de zile. S-au dovedit scurt, desigur, un avantaj față de o durată mai lungă [15].

2. Studiul EPIC comparat cele patru moduri, inclusiv terapia tobramicina formă infecție P. aeruginosa timpurie inhalabilă. Scopul cercetării - pentru a compara tratamentul alocat de patru ori pe an, indiferent de rezultatele culturii sputa (culturaliste), iar tratamentul este prescris doar în cazul semănatului pozitiv P. aeruginosa de patru ori pe an (terapie ciclat) in asociere cu sistemica (ciprofloxacin) și inhalare (solutie tobramicina pentru inhalare) antibiotic. 304 de pacienți au fost repartizați randomizat în mod egal în patru grupe:

mai întâi: soluție de tobramicină ciclică pentru inhalare și ciprofloxacin oral;
a doua: solutie tobramicina ciclică pentru inhalare și placebo oral;
a treia: solutie tobramicina pentru inhalare numai la însămânțare pozitiv și ciprofloxacin oral;
În al patrulea rând: soluție de tobramicină pentru inhalare numai la însămânțare pozitiv și placebo oral.

Terapia ciclica presupune utilizarea unei soluții de tobramicină, 300 mg de două ori pe zi, timp de 28 de zile și ciprofloxacin la 15-20 mg / kg de două ori pe zi sau placebo, mai întâi oral 14 zile.

Studiul a demonstrat ca ambele tipuri de tratament sunt la fel de eficiente împotriva punctelor clinice, cum ar fi o exacerbare, functiei pulmonare, precum și împotriva rezultatelor monitorizării microbiologice. Toate regimurile au fost foarte eficiente. Adăugarea de ciprofloxacin pentru forma de inhalare a tobramicinei nu a afectat îmbunătățirea rezultatului tratamentului. Monoterapia tobramicina inhalată la fel de eficace ca mai agresiv regim de tratament precoce infecției cu P. aeruginosa [16].

4. Într-un studiu de 58 de pacienți (29 în fiecare grup) au fost comparate pentru eficacitatea tobramicină inhalată timp de 28 de zile, cu inhalarea de colistin și forma ciprofloxacină orală în termen de trei luni de tratament precoce in infectia P. aeruginosa. Eradicarea la sfârșitul tratamentului a fost similar: 90% în ciprofloxacina și colistin și 79% - în grupul tobramicină. Rezultatele au aratat ca terapia de trei luni cu colistin inhalat forma ciprofloxacin oral și tobramicină 28 zile în monoterapie, și au o eficacitate ridicată rată similară cu eradicarea rezistență de 80-90% din P. aeruginosa la sfârșitul tratamentului [18].

Studii sub formă de pulbere de tobramicină

A, dublu-orb, controlat cu placebo, studiu multicentric, randomizat, de eficacitatea și siguranța formei pulbere de tobramicina (TIP) Evolua. SFAT comparativ cu placebo, timp de trei cicluri de tratament de 28 de zile, cu un interval de 28 de zile. Proiectarea primul curs: un, dublu-orb, studiu randomizat, controlat cu placebo. următoarele proiectare: deschis studiilor transversali, în care pacienții tratați cu placebo au început să beneficieze de tratament activ. Studiul a inclus 140 de pacienți cu fibroză chistică infectat cu P. aeruginosa cronică. Punctul final a fost rata de volumul expirator fortat intr-o secunda (FEV1) în ziua 28 a tratamentului.

Se arată că prin inhalare sub formă de pulbere tobramicina la o doză de 112 mg au fost eficiente și bine tolerate infecția cu P. aeruginosa. tobramicina Aplicarea imbunatatirea functiei pulmonare, a redus numărul de semănat tulpini P. aeruginosa. număr redus de spitalizare și utilizarea altor antibiotice (comparativ cu placebo). Creșterea realizată în FEV1 a fost menținut la cicluri ulterioare de tratament [19].

Randomizat, multicentric studiu deschis Nerabdatori. Pacientii cu fibroza chistica într-un raport de 3: 2 au fost randomizați pentru TIP grup (soluție de inhalat tobramicina) grup și 112 mg de soluție de tobramicină inhalare pentru TOBI 300 mg / 5 ml. Durata tratamentului a fost de trei cicluri de 28 de zile fiecare, urmate de o pauză de 28 de zile. In total, studiul a implicat 517 pacienți: 308 au intrat în grupul TOBI, 209 - în grupul TIP. Rezultatele studiului, SFAT a fost bine tolerat și a fost similară cu terapia TOBI în infecțiile cronice ale P. aeruginosa la pacientii cu fibroza chistica, profilul de siguranță este, de asemenea, similar cu TOBI [20].

Bramitob. Antibioticul pentru terapia de bază a pacienților cu fibroză chistică cu infecție P. aeruginosa tractului respirator. O formă de medicament inhalare flacon din plastic cuprinde 300 mg de tobramicină în 4 ml (75 mg / ml), soluție de clorură de sodiu 0,45% (pH = 5.5). Au existat mai multe studii credibile privind eficacitatea și siguranța acestei forme de soluție tobramicină.

A, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo a eficacității și siguranței soluției tobramicină. Studiul a implicat 59 de pacienți cu vârste ≥ 6 ani cu fibroza chistica si infectie P. aeruginosa. Medicamentul a fost administrat timp de patru saptamani, urmata de patru saptamani de eliminare eliminare. Rezultatele au aratat o imbunatatire semnificativa statistic in FEV1 si parametrii microbiologici, precum si tolerabilitatea buna si siguranta a medicamentului (comparativ cu placebo). [21]

A, dublu-orb, studiu randomizat, controlat cu placebo, eficacitatea și siguranța medicamentului. Studiul a implicat 247 de pacienți, cu vârste ≥ 6 ani cu fibroza chistica si infectii cronice cu P. aeruginosa. Pacienții au fost tratați cu soluție de tobramicină inhalată timp de șase luni (trei on / off ciclu la 28 de zile). Rezultatele au aratat imbunatatiri in FEV1 si parametrii microbiologici, reducerea spitalizărilor, utilizarea de antibiotice parenteral și numărul de zile în care trece zile / școală de lucru, o creștere a indicelui de masă corporală (IMC) (comparativ cu placebo) [22].

-Deschis, randomizat studiu comparativ (CT-03, un studiu comparativ directă vs Toby). Studiul a inclus 324 pacienți cu vârsta de ≥ 6 ani cu fibroza chistica si infectii cronice cu P. aeruginosa. Pacienții au primit terapie chetrehnedelnuyu urmată de o perioadă de patru săptămâni de eliminare spălare. Rezultatele au demonstrat o îmbunătățire comparabilă a FEV 1. Toby (nu există diferențe semnificative). Reducerea contaminarii cu densitate spută comparabilă cu Tobi (nici o diferență semnificativă). Am observat un profil de siguranță similar.

studiu deschis (pacienți incluși în studiu CT-03, au continuat tratamentul cu Bramitob timp de 48 de săptămâni). Studiul a implicat 209 pacienți cu vârste ≥ 6 ani cu fibroza chistica si infectii cronice cu P. aeruginosa. Durata - 48 săptămâni (șase suplimentar on- / 28 zile off-cicluri). Rezultatele: îmbunătățirea parametrilor FEV1 realizat în cursul studiului CT-03, menținut în timpul tratamentului timp de 48 săptămâni (opțional) preparare Bramitob. profil bun de siguranta a confirmat într-un studiu de un an [23].

Tobramicina -Gobbi. O soluție de tobramicină indicat pentru tratamentul infecției tractului respirator cauzate de P. aeruginosa in fibroza chistica. pacienți cu vârste ≥ asignate 6 ani într-o doză de 300 mg / 5 ml de două ori pe zi, un curs - 28 zile. O evaluare comparativă a spectrului antibacterian al acțiunii medicamentelor Tobramicina (soluții pentru inhalare): Tobramicină-Gobbi ( "Novîi Gobbi SA", Argentina), Toby (soluție pentru inhalare de 60 mg / ml) ( "Cardinal Heath Inc.", Statele Unite ale Americii ). Hârtia utilizată a fost de 75 izolatelor clinice de microorganisme din colecția Centrului Științific de Stat al Antibiotice și tulpini de referință Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853. Sa demonstrat că formele de dozare tobramicină-Gobbi (soluție pentru inhalare de 60 mg / ml ) și Toby (soluție pentru inhalare de 60 mg / ml) a fost identic cu activitatea antibacteriană cu spectru [26].

Cuvinte cheie: fibroza chistica, Pseudomonas aeruginosa, tobramicină, chistică fibroza, tobramicină

5. infecție Høiby N. Pseudomonas aeruginosa in fibroza chistica. semnificație diagnostică și prognostic al precipitins pseudomonas aeruginosa determinate prin imunoelectroforeza încrucișate. Un studiu // Acta Pathol. Microbiol. Scand. Suppl. 1977. Vol. 262. P. 1-96.

Oportunitati moderne pentru controlul Pseudomonas Infectarea sub fibroza chistica

Yu.V. Gorinova, O.I. Simonov

Centrul științific al Sănătatea copiilor din cadrul Academiei Ruse de Stiinte Medicale

Persoana de contact: Yuliya Viktorovna Gorinova, [email protected]

Pseudomonas aeruginosa este cel mai frecvent agent patogen care provoacă infecții cronice în timpul fibroza chistica. Eradicarea P. aeruginosa este considerată o terapie standard la nivel mondial. Între timp, o problemă cu privire la regimuri terapeutice eficiente rămâne discutabil. În prezent, formulările de aerosoli care conțin diferite tobramicinei sunt disponibile pe piața farmaceutică rus care permite controlul cu succes și tratamentul infecției cu P. aeruginosa in timpul fibroza chistica. Sa confirmat că administrarea de tobramicină imbunatateste functia pulmonara, reduce cantitatea de tulpini inocul de P. aeruginosa, scade numărul de spitalizări precum și scade administrarea altor antibiotice.