Patogeneza (mecanism) Autoimunitatea
Patogeneza (mecanism) Autoimunitatea
Autoimunitatea se dezvoltă ca rezultat al acțiunii combinate a genelor moștenite de sensibilitate care pot provoca pierderea de auto-toleranță, și factorii de mediu, cum ar fi infecțiile și leziuni tisulare, care permite activarea limfocitelor autoreactive.
Acești factori genetici și efectele asupra mediului perturba echilibrul dintre mecanismele de reglementare care suprima condițiile normale autoreactivitatea și influențe, care conduc la generarea și activarea limfocitelor efectoare patogene. Următoarea secțiune oferă informații despre modul în care genetice și de alți factori contribuie la apariția autoimunitate.
a) Rolul predispoziții imunologice genei. Este cunoscut faptul că include o autoimunitate componentă genetică. Incidența este mai mare in randul gemeni persoanele afectate decât în populația generală și mai mare în monozigoți comparativ cu dizigoți.
Cele mai multe boli autoimune sunt tulburare poligenică complexe. Printre gene asociate cu autoimunitate, cea mai mare contribuție este HLA-gene. Cu toate că această asociere a fost cunoscut de mai mulți ani, mecanismele sale sunt încă neclare. Se crede că prezența anumitor alele ale MHC afectează selecția negativă a celulelor T în timus, sau dezvoltarea de celule T de reglementare, cu toate acestea, această afirmație se bazează pe o cantitate mică de probă.
Este necesar să se sublinieze că mulți indivizi normali moștenesc alele MHC. asociate cu boala într-o populație de persoane bolnave, iar moleculele normale MHC sunt capabile de a prezenta autoantigene. Prin urmare, prezența anumitor alele MHC per se nu este cauza autoimunitate.
Studiul asociațiilor genomice a aratat ca diverse boli autoimune asociate set de gene din afara sistemului de gene MHC. Unele dintre aceste gene sunt specifice unei anumite boli, dar multe asociații se găsesc într-o varietate de tulburări, ceea ce indică faptul că produsele de aceste gene afecteaza mecanismele generale de auto-toleranță și reglării imune.
De interes particular sunt trei asocieri genetice. Polimorfa variante de gene PTPN-22 care codifică fosfataza tirozinei proteinei sunt asociate cu artrita reumatoidă, diabetul zaharat de tipul și anumite alte boli autoimune. Deoarece aceste tulburări sunt frecvente (in special artrita reumatoida), PTPN-22 gena este considerat cel mai frecvent asociate cu autoimunitatea.
S-a constatat că bolile asociate cu variante defectuoase codifica fosfatazei funcțional, în imposibilitatea de a controla pe deplin activitatea tirozin kinaze implicate în numeroase reacții de limfocite. Rezultatul final este activarea excesivă a limfocitelor. Polimorfismul NOD-2 gene asociate cu boala Crohn, o formă de boală inflamatorie intestinală, în special în anumite grupuri etnice.
Autoimunitatea dezvoltă datorită unui număr de factori, inclusiv gene de susceptibilitate
poate duce la pierderea de auto-toleranță, și stimuli exogeni, ceea ce duce la leziuni tisulare si inflamatie.
Toți acești factori contribuie la intrarea limfocitelor în țesut, activarea limfocitelor autoreactive și leziuni tisulare.
APK - celule care prezintă antigen.
NOD-2 reprezintă un senzor de detectare a citoplasmatică semnalele de la microbi și exprimate în celulele epiteliale și multe altele. O ipoteză este asociată cu o boală NOD-varianta 2 recunoaste microbii intestinali ineficiente care manifestă dezvoltarea reacțiilor inflamatorii cronice, ca răspuns la un bine tolerat in bacterii patogene condiționat normale.
Genele care codifică receptorul IL-2 (CD25) și un lanț al receptorului IL-7, asociat cu scleroza multipla si alte boli autoimune. Aceste citokine de control al siguranței celulelor T de reglementare. Cu toate că aceste asocieri genetice incep sa dezvaluie aspecte interesante ale patogeneza acestor boli, relația dintre gene, functiile proteinelor codificate de acestea și boli rămâne de văzut.
La soareci knock-out și de la oameni cu mutatii naturale. care afecteaza anumite gene individuale, se produce autoimunitate. Unele dintre aceste gene sunt AIRE, CTLA-4, PD1, Fas, FasL, IL2 și CD25. In plus, celulele B exprimă receptorul Fc care recunoaște IgG-anticorp și participă la comutarea în continuare a sintezei de anticorpi (mecanismul normal de feedback negativ).
Knockout acestor receptori conduce la dezvoltarea de autoimunitate. probabil din cauza lipsei controlului de functionare B-celule. Aceste exemple furnizează informații valoroase despre mecanismele de auto-toleranță și reglării imune, cu toate acestea, boala cauzata de mutatii in gene unice, sunt rare și pot să nu fie reprezentative pentru bolile autoimune comune.
b) Rolul infecțiilor. Multe boli autoimune sunt asociate cu infecții. Bruscă agravarea clinică a bolii este adesea precedat de o infecție. Două mecanisme propuse pentru a explica relația dintre infectiile si autoimunitate. În primul rând, infecția poate mări expresia unui co-stimulator asupra agriculturii. Dacă aceste celule prezintă autoantigene, rezultatul poate fi o separare a anergiei și activarea celulelor T specifice pentru autoantigene.
In al doilea rand, unii microbi exprimă antigene care au aceeași secvență de aminoacizi ca autoantigene. Răspunsul imun la antigene microbiene poate duce la activarea limfocitelor autoreactive. Acest fenomen se numește mimetism molecular. Un exemplu frapant este boala mimetism reumatismale inima in care un anticorp la proteinele streptococcus reacționează încrucișat cu proteinele și provoca infarctul miocardic. In bolile autoimune clasice sunt posibile și mecanisme mai subtile mimetism molecular.
Microorganismele pot induce alte anomalii contribuie la dezvoltarea reacțiilor autoimune. Unii viruși, cum ar fi EBV poate determina activarea policlonală a celulelor B, care sunt produse din cauza autoanticorpi. Ca urmare, deteriorarea țesuturilor (fenomen normal în timpul infecțiilor) pot fi eliberate autoantigene și modificate structural autoantigene capabili să activeze celule T, care nu posedă o toleranță modificată la antigene. Infecțiile pot induce producerea de citokine care recrutează celule, inclusiv celule potențial autoreactive în zonele în care autoantigene respective prezente.
Rolul infecției ca un mecanism de declanșare pentru autoimunitate atrage o mulțime de atenție, dar studiile epidemiologice recente sugerează că, în țările dezvoltate, în cazul în care controlul infecției este adaptat mai bine, frecvența bolilor autoimune este crescut. La unele modele de animale (de exemplu, diabetul zaharat de tip I), infecție reduc semnificativ incidența bolii. Astfel, în mod paradoxal, infecția poate crea o protecție împotriva unor boli autoimune.
Mecanismele acestui fenomen nu sunt clare. infecție probabil crește IL-2 rata de producție, care în condiții normale este scăzută, și este esențial pentru persistența celulelor T de reglementare.
(A) infecții pot contribui la activarea limfocitelor autoreactive, care induce exprimarea costimulant;
(b) un antigeni microbieni și autoantigene pot simula activate limfocite autoreactive, ca urmare a reactivității încrucișate.
APK - celule care prezintă antigen.