Metode moderne de diagnostic și tratament al hemoglobinuria paroxistică nocturnă, o competentă
Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) este o boală rară (Orphan). Mortalitatea în hemoglobinuria paroxistică nocturnă este de aproximativ 35% în decurs de 5 ani de la debut. Din păcate, cele mai multe cazuri raman nediagnosticate. Manifestările clinice sunt diverse și pacienții pot fi observate cu diagnostice, cum ar fi anemia aplastică, tromboza de etiologie necunoscută, anemie hemolitică, anemie refractară (sindrom mielodisplazic). Vârsta medie a pacienților 30-35 ani.
Conducerea link-ul în patogeneza unei pierderi din cauza mutațiilor somatice, proteine GPI-AP (proteina ancora glicozil-fosfatidilinozitol) pe suprafața celulei. Aceasta proteina este ancora, pierderea acelei părți importante proteine nu se poate conecta la membrana. Capacitatea de a se alătura pierde in multe proteine care utilizate pentru diagnosticarea hemoglobinuria paroxistică nocturnă de imunofeno- (eritrocite CD59-, granulocitele CD16-, CD24-, monocite CD14-). Celulele cu semne de lipsa de proteine în studiu este numit APG-clona. Toate aceste proteine trebuie sa interactioneze cu proteinele sistemului complement, în special cu C3b și C4b, prin distrugerea complexelor enzimatice ale căilor complementului clasice și alternative, și, astfel, se oprește reacția în lanț a complementului. Absența proteinelor de mai sus duce la distrugerea celulelor prin activarea sistemului complement.
Există trei sindrom clinic principal cu hemoglobinuria paroxistica nocturna: hemolitic, trombotice, tsitopenichesky. Fiecare pacient poate fi una, două sau toate cele trei sindroame.
forma „clasică“ a manifestărilor de boală sunt numite ca hemoliza exprimate ± tromboză, măduvă osoasă de la această formă - hipercelulară. formă izolată combinații separate, hemoglobinuria paroxistica nocturne si insuficienta maduvei osoase (hemoglobinuria paroxistică nocturnă + anemie aplastică, hemoglobinurie + sindrom mielodisplazic paroxistică nocturnă), atunci când nu există manifestări clinice marcate, dar există semne de laborator indirecte de hemoliză. În cele din urmă, există un al treilea, o formă subclinică în care nu prezintă semne clinice și de laborator ale hemoliză, dar există măduva osoasă insuficientă și mici (S 1%) APG-clona.
Hemoliza este în mare parte datorită absenței proteinei CD59 (inhibitor de membrană lizei reactive (MIRL)) pe suprafața celulelor roșii din sânge. Hemoliză intravasculară paroxistică hemoglobinuria nocturnă poate, prin urmare, să apară urină închisă la culoare (gemosiderinuriya) și slăbiciune severă. haptoglobina laborator Reducerea fixă (reacție de apărare fiziologică cu hemoliză), creșterea lactat dehidrogenazei (LDH), probe pozitive pentru hemoglobină liberă în urină (gemosiderinuriya), scăderea hemoglobinei, urmată de o creștere a reticulocitelor, creșterea bilirubinei fracție nelegată. Mostra Hema (hemoliza când se adaugă la o probă de sânge câteva picături de acid) și sonda zaharoză (adăugarea de zaharoză activează sistemul complement) sunt folosite pentru a diagnostica hemoglobinuria paroxistică nocturnă.
Se crede acum că hemoliza curge aproape constant, dar are un câștig de timp. Un număr mare de hemoglobina liberă începe o cascadă de manifestări clinice. se leagă cu aviditate hemoglobină liberă cu oxid nitric (NO), ceea ce duce la perturbarea reglarea tonusului muscular neted, activarea și agregarea plachetară (dureri abdominale, disfagie, impotență, tromboza, hipertensiune pulmonara). hemoglobina libera nu este legat de haptoglobina, leziuni renale (tubulonekroz acută, pigment nefropatie) și după câțiva ani, poate duce la insuficienta renala. urină închisă la culoare în dimineața se datorează activării sistemului complement din cauza acidoza respiratorii in timpul somnului. Absența urină închisă la culoare, la unii pacienți, când alte semne de laborator de hemoliza (LDH crescut), este în concordanță cu diagnosticul și explicate prin legarea de hemoglobină liberă cu haptoglobina și oxid nitric hemoglobină reabsorbție în rinichi.
Patogeneza sindromului insuficienței măduvei osoase cu hemoglobinuria paroxistică nocturnă neclare. In osul normal celulele stem maduvei coexista (GPI +) și celulele cu mutația (GPI-). Adesea, există apariția mici (sub 1%) APG-clona la pacienți cu anemie aplastică și sindromul mielodisplazic.
Standardul de aur pentru diagnosticul hemoglobinuria paroxistica nocturne considerate imunofenotiparea celulelor sanguine periferice în prezența clona APG. La finalul studiului au indicat dimensiunea clona-APG în celulele roșii din sânge (CD-59-), granulocite (CD16-, CD24-) și monocite (CD14-). O altă metodă de diagnosticare este FLAER (marcată fluorescent toxina inactive aerolysin) - aerolizin toxină bacteriană etichetate cu etichete fluorescente care se leagă la proteina GPI și iniția hemoliză. Avantajul acestei metode este posibilitatea de a testa toate liniile de celule din aceeași probă, dezavantajul - incapacitatea de a testa un număr foarte mic de granulocite care observate în anemie aplastică.
Tratamentul poate fi împărțit în terapia de susținere, prevenirea trombozei, imunosupresie, stimularea eritropoiezei, transplant de celule, tratamentul agenților biologici stem. Pentru terapia de întreținere includ transfuzie eritrocit, denumire acid folic, vitamina B12, preparate de fier. Majoritatea pacienților cu forma „clasică“ de dependentă de transfuzii de sange hemoglobinuria paroxistica nocturna. Hemocromatoză cu inima si ficat daune la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă se observă foarte rar, deoarece hemoglobina este filtrată în urină. Există cazuri de hemosideroza renale.
Prevenirea trombozei se efectuează cu warfarina si heparina cu greutate moleculară mică, INR-ul ar trebui să fie la nivelul 2.5-3.5. Riscul de tromboză este independentă de APG clona.
Imunosupresia ciclosporina a avut loc și imunoglobulina anti-timocite. În timpul hemoliză folosit prednisolon curs acută scurt.
Transplantul de celule stem este singura metodă care oferă o șansă de un tratament complet. Din păcate, complicații și dificultăți de selecție a donatorilor asociate cu transplantul alogenic, limita aplicarea acestei metode. Mortalitatea pacientilor cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în transplant alogenic a fost de 40%.
Caz clinic al versiunii „clasic“ hemoglobinuria paroxistica nocturne
Acesta a fost re-admis la CSS în legătură cu tromboză a portalului și a venelor hepatice proprii, tromboza mici ramuri ale arterei pulmonare, dezvoltarea de complicații infecțioase cu creștere rapidă ascită. Efectuat terapie intensiva anticoagulante, terapia cu antibiotice a dus la recanalizări propria vena portă și parțială a venelor hepatice a fost observată scăderea ascitei. Ulterior, pacientul a fost administrat pe termen lung heparina cu greutate moleculară mică - Clexane.
In prezent, parametrii de laborator stocate hemoliza pacient - scăderea hemoglobinei la 60-65 g / L (normal 120-150 g / l), reticulocitoză până la 80% (norma - 0,7-1%), a crescut nivelul de LDH la 5608 U / n (norma - 125-243 U / l), hiperbilirubinemie și 300 micromoli / l (norma - 4-20 micromol / l). Imunofenotipare sângelui periferic - valoarea totală a eritrocitar clona APG 41% (norma - 0), granulocite - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monocite - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . O terapie de substituție permanent spălat eritrocite (2-3 transfuzii la fiecare 2 luni), acid folic, preparate de fier, vitamina B12. Având în vedere riscul trombogen foarte mare se efectuează terapia cu warfarină (INR - 2,5). Pacientul a fost pus pe Registrul Național al APG pentru planificarea tratamentului cu ekulizumab.
Clinică combinație de caz anemie aplastică și hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Pacientul E. 22 de ani. Plângerile de slăbiciune generală, sunete în urechi, sangerarea gingiilor, echimoze pe corp, pierderea în greutate de creștere de 3 kg la temperatura corpului până la 38 t.
Potrivit aspirând osoase biopsie de măduvă reducere de germeni megacariocitară. Imunofenotipare sângelui periferic - cantitatea totală de APG-eritrocitare clona 5.18% granulocite - FLAER- / tipul CD24 - 69,89%, Monocitele - FLAER- / CD14- 70,86%.
Pacientul a fost efectuat trei transfuzii de celule roșii din sânge. Se are în vedere posibilitatea de transplant alogen de celule stem sau administrarea terapiei biologice.