fagocite Mononukpearnye și imunoterapie

În ciuda potențial ridicat macrofage pitotoksichesky, utilizarea directă a acestora în imunoterapia adoptivă, nu a câștigat încă popularitate datorită complexității producției lor foarte mult.

Recent, cu toate acestea, există informații limitate cu privire la utilizarea de transferul adoptiv al macrofagelor, în special pentru tratamentul Glioblastoamele.

Macrofagele in tratamentul cancerului

Activarea fagocitelor mononucleare anticorpi bispecifici care recunosc EGFR și FcR pe celulele de glioblastom, supraexpresia a condus la HLA-DR, fagocitoză și citotoxicitate; Aceste date au condus la concluzia că fagocitele mononucleare împreună cu acești anticorpi bispecifici pot fi utilizate pentru imunoterapia adoptivă a glioblastom, care celulele exprimă RFCE.

Practic, toate experienta imunoterapie ultimii ani de cancer, deoarece utilizarea diferitelor substanțe bacteriene și produsele lor (diferite Corynebacterium, salmonella, difteria, holera, toxine tetanosul, produse de perete de bacterii din specii diferite, protozoare, etc.), a demonstrat că mecanismul de acțiune terapeutică a unui astfel imunoterapia loc important aparține efectul lor asupra fagocitele mononucleare. Rolul esențial pentru macrofage în realizarea legumei efectului immmunomodulyatorov sau de origine sintetică (muramidtsipeptid, chitosan, etc.).

Datele prezentate mai jos, în principal, să conțină dovezi pentru implicarea macrofage în diferite tipuri de imunoterapia cancerului moderne. Deja prima experiență de IL-2 pentru tratamentul diferitelor tumori metastatice (folosind doze mari de IL-2 sau o combinație cu alte citokine -. IFNoc, TNFa, LAC, derivate din limfocitele din sângele periferic, și infiltrante ale tumorii și altele) a arătat că site-uri de regresie a tumorii observată infiltrarea macrofage, CD4 + - limfocite si CD8 + T. Aceste date au arătat că răspunsul la IL-2 terapie este la fel de asociat cu ambele limfocite T și macrofage.

Ulterior, sa demonstrat că macrofagele participă activ la procesul de remisie a tumorii și în utilizarea combinată IL-2 și IL-12 de șoarece limfom. În acest caz, activitatea antitumorală a macrofagelor și anticorp poate fi manieră nespecifică și specifică (anticorpi specifici IgG2a detectate în timpul terapiei). Deosebit de important este concluzia că, în fazele timpurii ale terapiei combinate IL-2 și IL-12, rolul principal este jucat de macrofage și doar mai târziu - la alte celule.

Trebuie remarcat și rolul macrofagelor în efectul terapeutic al terapiei combinate de IL-2, IFNy și histamină (ca adjuvant) in tratamentul melanoamelor metastatic. Un studiu al monocitele din sângele periferic, și biopsii au arătat că efectul benefic al terapiei este combinat cu nivelul de infiltrare de fagocitele mononucleare.

Deoarece celulele efectoare sunt macrofagele se manifestă în terapia izolată și IL-12, și co (IL-12 și IL-18). Atunci când IL-12 este administrat la șoareci cu MCA 207 tumori au demonstrat că macrofagele sunt predominante în structura celulară a fluidului ascitic. Aceste macrofage au o eficacitate citotoxică și liza realizată kontaktzavisimym mecanism. Sub influența IL-12 și IL-18, IFNy și macrofage produc NO și împreună cu limfocite citotoxice (CTL) și celule natural killer (EC) asigura liza celulelor gliom.

Practic, regresia completă a fost observată după transfecția IL-13Ra plasmid cancer cu celule scuamoase; a declarat regresia tumorii a fost însoțită de infiltrarea de macrofage și exprimate de CE.

In studiul citotoxicitatii IL-12-dependentă a constatat că macrofagele pot funcționa utilizând un mecanism necunoscut anterior, care cuprinde contactarea macrofage cu celulele țintă, dar este independent de perforin, Fas / FasL și NO; Această capacitate a macrofagelor pronunțat în special utilizarea combinată a IL-12 cu ciclofosfamida, ceea ce conduce la regresia tumorii Sa-1.

Cu capacitatea de influență M-CSF supraviețuirea și diferențierea fagocitele mononucleare leagă un procent ridicat de eliminare a celulelor tumorale (melanomul si timom). Aceste experimente au fost obținute mai întâi dovezi că sub influența macrofagelor M-CSF poate elimina celulele tumorale, folosind mecanismul de citotoxicitate dependentă de anticorp cu anticorpi specifici pentru antigenele celulelor tumorale.

Macrofagele și limfocitele citotoxice sunt componente importante ale mecanismului efectului antitumoral al diferitelor vaccinuri împotriva cancerului. Astfel, efectul antitumoral al vaccinării cu antigene peptide tumorale EG.70VA macrofage șoareci a fost furnizat cu CTLs. Cu toate acestea, îndepărtarea macrofage înainte de vaccinare nivelat efect al limfocitelor citotoxice.

Un loc important este ocupat de activitatea antitumorală a macrofagelor și efectul medicamentelor imunomodulatoare de origine diferită. Deci, imunomodulator OK-432 mărește citotoxicitatea macrofage, care se manifestă activitate crescută lactat dehidrogenaza, fosfataza acidă, secreția crescută de NO și activității fagocitare.

Interesul reînnoit în utilizarea de origine vegetală immunomodifikatorov, în special derivate din miceliu, a arătat că macrofagele și, în aceste cazuri, joacă un rol în regresie tumorală; diverse fracțiuni extract miceliu la fel de eficiente în acțiunea lor asupra celulelor metastazice si tumori non-metastaza.

polizaharide fungici, în special derivați din linteus Phellinus, împreună cu posedă antitumorale și efecte imunomodulatoare. Mecanismul acestei acțiuni nu este pe deplin înțeles, dar se arată că tratamentul in vitro a numitului polizaharid induce macrofag producția de NO, și, de asemenea, îmbunătățește liza celulelor de melanom B16 in vivo.

Funcția de macrofage (secretorii și răspunsurile celulare) pot fi modificate sub influența ciuperci mucopolizaharide. macrofage peritoneale după tratamentul cu aceste mucopolizaharide crescut citotoxicitatea împotriva celulelor de melanom B16, care a fost însoțită de o creștere a activității mieloperoxidazei, creșterea producției de H2O2, O2, NO, TNFa.

Participarea macrofagelor în suportul antitumorală și protecția imunoterapie folosind imunomodulator irinoteksana combinate pentru tratamentul cancerului pancreatic. Aceste rezultate indică faptul că eficacitatea terapeutică (reducerea creșterii și a numărului de metastaze în ficat) este corelat cu infiltrarea macrofagelor la locurile leziunii și crește expresia iNOS.

Deosebit de remarcat este o dovadă că în eficacitatea terapeutică a mai multor medicamente, cunoscut sub numele de chimioterapie, un rol important este jucat de macrofage.

În acest aspect, fără îndoială date noi și interesante cu privire la efectele unui medicament cunoscut chimioterapeutic Taxol, care inhibă creșterea tumorii, dar nu ucide celulele tumorale. Sa constatat că preincubarea macrofage cu taxol reduce semnificativ capacitatea de linie de celule de cancer de vezică urinară supraviețuirea șoarecilor (MVT2).

Utilizarea diferitelor sisteme model au condus la concluzia că, după incubare cu macrofage taxol distruge celulele tumorale, NO-realizând zavismosti mecanismul apoptozei. În plus, sub influența celulelor tumorale taxol secreta un factor care stimulează activitatea macrofagelor și selecție NO. Din aceste date rezultă că, în anumite condiții, tumora poate secreta un factor care intensifică activitatea antitumorală a macrofagelor.

Linomid terapie utilizată pentru tratamentul carcinomului cu celule scuamoase al limbii, a crescut secreția de TNFa de către macrofage cavitatea peritoneală și a ajutat la reducerea nivelului de vascularizarea tumorii.

Aceste lucrări, precum și o serie de alte fapte arată că substanțele chimice au fost efect mixt pe macrofage. Acest fapt, în primul rând, este important de a studia mecanismul de acțiune al unei varietăți de agenți chimioterapeutici asupra sistemului imunitar, și în al doilea rând, dovada necesității de a integra aceste capacități cu numirea de chimioterapie chimioterapie.

Efectul antitumoral al macrofagelor este o componentă importantă a eficacității fototerapia, care este utilizat în combinație cu vitamina D3 factor de legare, macrofage activare.

În experimentele efectuate în carcinomul cu celule scuamoase, se arată că rolul macrofagelor în regresie tumorală este asociată cu atracția lor la locul inflamației, care provoacă fototerapia. Respectivul factor de legare a fost utilizat pentru tratamentul experimental al carcinomului Ehrlich la șoareci, unde sa demonstrat că pre-incubarea macrofagelor cu acest factor însoțit de o expresie a activării acestora; introducerea ulterioară a radicalului de macrofage conduce la regresia tumorii (utilizată terapia diferitelor variante) deja după una sau două injecții.

Un rezultat pozitiv al fototerapia în combinație cu macrofage activate a fost observată în experimentele cu carcinom șobolani. O astfel de fototerapia combinat (intra- sau peritumoral) folosind macrofage activate stimulează imunitatea mediată celular, a crescut rata de supraviețuire a animalelor și a scăzut incidența carcinoamelor.

Datorită interesului tot mai mare în utilizarea imunoterapiei pentru tratamentul tumorilor chemoresistant rezultate notabile ale imunoterapiei șoarecilor injectați cu celule de carcinom pulmonar cu celule mici umane, caracterizate prin multirezistente (exprimat de celule de proteină p-gp).

Imunoterapia efectuate anticorpi himerici împotriva p-gp, care in vitro de citotoxicitate a macrofagelor peritoneale induse de anticorpi; combinația dintre acești anticorpi, transfecția cu M-CSF a oprit dezvoltarea de metastaze. Aceste rezultate au condus la retragerea fezabilității unui studiu clinic a metodei de mai sus imunoterapie.

Semnificația imunității sistemului mononuclear fagocitar împotriva tumorii

fagocitele mononucleare sunt o subpopulație de celule eterogene. Un traseu evolutiv lung și complex, le-a oferit cu o gamă largă de efecte de reglementare și posibilitatea de a implementa diverse funcții efectoare. Valoarea nu este limitată la monocite, prezentarea antigenului mononucleare, citotoxicitate și fagocitoza.

Capacitatea de fagocitele mononucleare pentru a produce nu numai o varietate de citokine și alți mediatori, dar, de asemenea, o serie de hormoni, exprimă receptori pentru neurotransmițători nu lasă nici o îndoială în faptul că, în interacțiunile complexe dintre nervos, endocrin si macrofagele sistemului imunitar ocupă un loc foarte important. Dezvăluirea numeroaselor complexității interacțiunii dintre celulele individuale ale sistemului imunitar care duce la transformarea de opinii cu privire la rolul macrofagelor.

Astfel, dacă pentru o perioadă lungă de timp macrofagele au fost considerate ca fiind unul dintre factorii majori ai imunității înnăscute, nu există în prezent nici o îndoială și participarea activă a acestora în reacțiile imunitare dobândite, imunitate transplant, diverse procese inflamatorii astfel de procese patologice ca ateroscleroza și altele.

Un rol foarte mare de macrofage în protecția tumorii, datorită faptului că acestea au o varietate de mecanisme capabile de liza celulelor tumorale. Mai mult decât atât, interacțiunea anticorpilor specifici anti-tumorali cu receptorii Fc furnizează fagocitele mononucleare participă la formarea de protecție specifice antitumorale.

Informații generale conduce la următoarele concluzii:

fagocite mononucleare - subpopulație heterogenă de celule care diferă fenotipic și funcțional, au capacitatea de a pune în aplicare o varietate de efectoare și funcții de reglementare.

Principalele funcții ale fagocitele mononucleare - prezentare de antigen, fagocitoza, citotoxicitatea, interacțiunea cu alte celule ale sistemului imunitar, care participă la imunitatea înnăscută și dobândită, reacții grefă și interacțiunea cu celulele endocrine si nervos.

fagocite mononucleare sunt capabile de recunoaștere diferențiată a celulelor apoptotice și necrotice, care dezvăluie un nou aspect al rolului lor biologic în reglarea homeostaziei imune și a țesutului.

fagocite mononucleare au un potențial antitumoral mai mare, care pot fi puse în aplicare în diferite etape ale tumorii și manifestă împotriva diferitelor tumori metastatice și histogeneză nemetastaziruyushih și localizare.

Efectul citotoxic al fagocitele mononucleare liza celulelor tumorale este asigurată printr-o varietate de mecanisme, iar această diversitate face posibilă caracterizarea celulelor fagocitele mononucleare, care au un potențial citotoxic foarte ridicat.

citotoxicitatea macrofagelor. au diferite origini, diferite.

Capacitatea fagocitelor mononucleare la liza activă și rapidă a celulelor tumorale după perspectiva stimulării fundamenteazã utilizarea lor pentru imunoterapia adoptivă a cancerului, iar utilizarea sa concomitentă cu alte tipuri de imunoterapie.

Macrofagele participa nu numai că oferă o eficacitate antitumorală a diferitelor tipuri de imunoterapie, dar, de asemenea, contribuie la efectul terapeutic al chimioterapiei și fototerapia.

Berezhnaya NM Chekhun VF