degenerare hepatolenticulară

degenerare hepatolenticulară (degenerare hepatolenticulară, Westphal-Wilson-Konovalov boala) - o boală ereditară caracterizată prin leziuni ale organelor parenchimatoase, in primul rand - creier și ficat.

Boala este descrisă în sfârșitul secolului XIX (Westphal, Adolf Strumpell) atunci când sunt instalate principalele manifestări clinice și modificări morfologice în creier și ficat. La mijlocul secolului XX, NV Konovalov au fost rafinate caracteristici ale tabloului clinic și evoluția bolii.

Incidența este o medie de 3 cazuri la 100.000 de locuitori în România - 0,32-1,45 cazuri la 100.000 de locuitori. Cea mai mare incidență se observă în populațiile închise, în special în Japonia, pe cale. Sicilia, în cazul în care acesta ajunge la 7-20 cazuri la 100.000 de locuitori.

Etiologia și patogeneza. Boala este moștenită în mod recesiv autozomal. Gene conduce la dezvoltarea bolii este localizată pe brațul lung al cromozomului 13 (13q14.3) și se caracterizează prin penetranță completă. Astăzi, există mai multe zeci de gena pentru această mutație identificată în diferite populații, poate duce la dezvoltarea bolii. Este cu caracteristicile individuale ale unui defect genetic poate fi asociat polimorfism clinic al bolii. Gena mutant responsabilă pentru sinteza-cupru care transportă ATPase de P-tip, care, împreună cu alte sisteme enzimatice și asigură legarea apo ceruloplasminei izoenzimei cupru și cupru îndepărtarea din celulele organelor parenchimatoase simultan. Faptul de a reduce concentrația de sânge a acestei boli o altă proteină cu legare de cupru și asigură excretia din organism prin rinichi - ceruloplasmina. deficiență Ceruloplasmina pot fi secundare unei disfuncții primare hepatocitului sau cauzate de un defect genetic (gena care codifică sinteza sa este localizată pe cromozomul 3-a).

Dificultatea de eliminare a țesutului de cupru duce la acumularea excesivă în ficat și creier. Acumularea de cupru în țesuturi și are un efect toxic puternic asociat cu insuficiență funcțională a enzimelor cu conținut de cupru (superoxid dismutaza, oxidaza lizină, dopamin beta-hidroxilazei și altele). De o mare importanță sunt activarea peroxidării lipidelor, proteinelor daune oxidare cu distrugerea ulterioara a membranelor celulare și organite, și în cele din urmă moartea celulei. Celulele hepatice Înfrânt duce la dezvoltarea hepatoză și, ulterior, ciroza nodular. Excesul de cupru din celulele hepatice distruse in sange, unde formeaza compusi instabili din proteinele serice. Din cauza deficienței ceruloplasminei și oportunități excreție limitată a ionilor de cupru din organism, o cantitate semnificativă de merge direct în structura organelor parenchimatoase, în primul rând - în creier, există, de asemenea, acumularea de cupru în iris.

Având în vedere caracteristicile acumulării cuprului în țesuturi (ficat, creier), este evident că severitatea stării pacientului, iar rata de progresie a bolii și rezultatul său este determinată în mare măsură de activitatea mai degrabă decât ceruloplasmina dar și alte sisteme de transport a cuprului enzimatice și.

Patologie. Examinarea macroscopică a creierului pacientului a suferit degenerare hepatolenticulară, dezvaluie semne de sistem a crescut ventricular a creierului, brazde aprofundarea - co-semne de hidrocefalie. Aceste modificări nu sunt specifice. In cavităților mici umplute cu lichior pot fi detectate boli grave, substanta ganglionilor bazali (nucleul caudat, coajă, globus pallidus). Astfel de cavități rezultă din moartea neuronilor. Un număr semnificativ de cavități pot fi considerate ca fiind starea spongioasă.

Tabloul clinic. La majoritatea pacienților, tabloul clinic este format din neurologice și tulburări psihiatrice și disfuncție hepatică. simptome neurologice, sindroame în principal reprezentate învinge sistemul extrapiramidal și cerebel. În țara noastră se obișnuiește să se selecteze mai multe forme clinice degenerare hepatolenticulară (rigid - aritmogiperkineticheskaya, tremor, rigiditate, tremor, extrapiramidal - corticală și abdominală - NV Konovalov). Este important ca aceste forme ale bolii sunt capabile să transforme cursul bolii, include noi simptome ale diferitelor părți ale sistemului nervos central.

Una dintre cele mai importante atribute de diagnostic degenerare hepatolenticulară, este un inel-Kaiser Fleischer - depunerea unui pigment brun-verzui pe marginea exterioară a irisului (inele de culoare datorită prezenței sărurilor de cupru din aceasta), care este detectată cu ajutorul unei lămpi cu fantă. La pacienții cu inel de lumină iris Kayser-Fleischer vizibile cu ochiul liber.

Rigid-formă diferă debut precoce aritmogiperkineticheskaya și severă. Debutul bolii reprezintă 5 - 15 ani. Adesea este disfuncție hepatică domină începutul bolii, cu toate acestea, în curând alături de simptome neurologice. Caracteristica distinctivă a acestei forme este o combinație de hiperkinezie (atetoză coreoatetozice, distonia membrelor care implica musculare, trunchi, mușchi facial), în combinație cu tremor pronunțată a extremităților. Pe masura ce boala progresează tot mai mare rigiditate musculară extrapiramidal, ceea ce duce la pacientii de imobilitate, împiedică mănâncă, self-service. Unii pacienți dezvoltă tulburări de dispoziție, modificări ale dispoziției nemotivați, uneori - convulsii. Debutul are loc la moarte în decurs de 2-4 ani de la debutul bolii in absenta tratamentului.

Formularul Scuturarea-rigid este cel mai frecvent. Primele simptome apar cu vârste cuprinse între 15-25 ani. tremor Caracterizat intenție în mâinile, și o creștere marcată a tonusului muscular de tip spastic în picioare. Pe masura ce boala progresează alătura giperkinezy în funcție de tipul de coree și coreoatetoza care implică diferite grupe de mușchi - mușchii trunchiului, membrelor, mușchi de reproducere. vorbire de scanare posibil, disartrie din cauza leziuni ale cerebelului, apar relativ rar semne insuficiență piramidală (pareză centrale, a crescut reflexe periostal și tendon, reflexe patologice). În cazurile severe, alături de tulburari cognitive, ajungând la gradul de dementa severa. Speranța de viață în forma-tremor rigid la pacienții care nu au primit tratament, este de 5-7 ani. Tratamentul eficient se poate extinde în mod semnificativ durata de viață a.

Scuturarea forma are un curs relativ favorabil. Primele simptome apar cu vârste cuprinse între 30-35 ani. Tabloul clinic este dominat de tulburări cerebeloase - tremor, ataxie intenția dinamică, scandând vorbire, disartrie cerebeloasa. Cursul bolii caracterizate printr-o progresie lentă, o lungă perioadă de remisie. In etapele ulterioare pot fi conectate rigiditate extrapiramidală, paralizie pseudobulbară (râsete violent și plâns, reflexele automatism oral). Durata bolii poate fi de 15-20 de ani sau mai mult.

Extrapiramidale cortico-forma este cea mai rara. Debutul bolii cade pe 2-4 deceniul lea al vieții. Tabloul clinic este caracterizat printr-o combinație de semne de deteriorare a sistemului extrapiramidal (hiperkinezie, rigiditate musculară), cerebelul (intenție tremor, ataxie) și să apară tulburări corticale timpurii - focale și convulsii generalizate, exprimat tulburări de informații, ajungând la gradul de dementa. Durata bolii de 5-10 ani, în absența tratamentului.

manifestele abdominale cu vârste cuprinse între 7-15 ani, și o anumită perioadă de timp între funcția hepatică este prezentată numai afectată. În timpul grele, moartea din cauza insuficiență hepatică severă poate apărea în 5-7 ani dacă sunt lăsate netratate.

Indiferent de forma clinică, boala se caracterizează prin evoluție progresivă cu creșterea insuficienta hepatica si agravarea simptomelor neurologice. Principalul motiv pentru apariția mortalității - insuficiență hepatică severă, care este adesea complicata de insuficienta multipla de organ. O cauza importanta de mortalitate - complicații infecțioase, cum ar fi pneumonia de aspirație la pacienții cu dificultăți de deglutiție din cauza auto-service hiperkinezie, pareze, tulburări cognitive.

Diagnostic și diagnostic diferențial. Criteriile de diagnostic sunt: ​​creier și ficat daune combinate; moștenire autozomal recesivă; debut în copilărie sau de vârstă fragedă; predominanță în tabloul clinic al extrapiramidale și tulburări cerebeloase; tulburări ale metabolismului cuprului: Ring Kaiser-Fleischer, scăderea concentrației serice a ceruloplasminei, creșterea conținutului de cupru în biopsia ficatului, a crescut excreția cuprului în urină, scăderea concentrației de cupru, legată în ser; Rezultate diagnosticare ADN.

Din cercetarea biochimică cea mai mare valoare este determinarea ceruloplasminei serice. Deja în primele stadii ale concentrației sale reduse la 20 mg / dl (norma - 70-90 mg / dl). Anumite valoare de diagnostic au niveluri ridicate de cupru nelegate în sânge și excreția cuprului a crescut în urină. În unele cazuri (pentru diagnosticul diferențial al formei abdominale a bolii si ciroza hepatica) biopsia hepatica efectuata. Pacientii cu degenerare gepatotserebralnoy a relevat o creștere semnificativă a conținutului de cupru din țesutul hepatic (mai mari decât nivelurile normale de 4-7 ori).

Efectuarea de studii de imagistica (MRI) detectează modificările atrofice ale emisferelor cerebrale, nucleii subcorticale, cerebelul, expansiunea likvoroprovodyaschih moduri (ventriculi, spațiu subarahnoidian). Aceste modificări nu sunt specifice. Sarcina principală a RMN - excluderea altor boli cu imagine similară clinic (de exemplu, scleroza multiplă).

Valoare excepțională este un diagnostic ADN direct. Aplicarea acestei tehnici permite detectarea bolilor in stadiul preclinic, inclusiv ca mijloc de diagnostic prenatal. DNA Advantage - diagnostic este capacitatea de a începe tratamentul cât mai curând posibil, înainte de formarea de schimbări ireversibile în ficat și creier.

Diagnosticul diferențial în caz de agitare sau forme aritmogiperkineticheskoy rigide se face cu distonie torsiune, forme juvenile ale bolii Parkinson Gallevordena-Spatz. Scuturarea forma impune excluderea sclerozei multiple (cea mai mare eficiență - în timpul RMN a creierului). Forma abdominală trebuie diferențiată de alte boli ale ficatului (hepatită și efectele toxice ale hepatoză, ciroza și așa mai departe.).

Tratamentul. Direcția de bază de tratament - cupru restricție de intrare folosind conformitatea combinat cu dieta si medicamente, precum și normalizarea eliminarea acestuia din organism. Tratamentul se desfășoară pe toată durata de viață a pacientului. Cel mai des utilizat drog din grupa tiol derivați - D-penicilamina. Medicamentul are toleranță satisfăcătoare, o toxicitate relativ scăzută, chiar și după utilizare prelungită. Assigned în tablete de 0,15 g de trei ori pe zi, cu 30 minute înainte de masă sau după 1,5-2 ore postprandial. In primele zile ale medicației de tratament poate fi administrat prin ziua în doza ulterioară este crescută la 150 mg pe zi, la fiecare 3-7 zile și adus la tratamentul terapeutic, care este de 0,9 - 1,5 g pe zi. Doza este considerată eficace dacă excreția zilnică de cupru în nivelul de urină atinge nu mai puțin de 2 mg pe zi. Trebuie amintit că, la începutul tratamentului, în timp ce creșterea excreția cuprului din organism sunt posibile modificări metabolice semnificative care pot creștere evidentă clinic a simptomelor neurologice, în special, tremor crescut. Este de dorit să efectueze un tratament sub controlul excreției urinare de cupru, care poate permite reducerea dozei de medicament. Având în vedere că D-penicilamina are vitamine antagonism din grupa B, în timp util scop 25-50 mg de piridoxină pe zi.

Tratamentul sistemic prelungit poate fi asociată cu apariția unor efecte secundare nedorite. Cele mai frecvente sunt reacții acute dermo toxice (erupții cutanate, febră, limfadenopatie, trombocitopenie), care nu necesită anularea completă a medicamentului și de multe ori trunchiate în timp ce reducerea dozei zilnice sau a ratei de decelerare cresterea dozei acestuia. Mai rare sunt complicații severe ale medicamentului, cum ar fi nefrotic, sindroame lupus miastenici. În cazul apariției cere anularea D-penicilamina și corticosteroizi (prednison 20 - 30 de mg / zi timp de 10 zile, urmată de o retragere treptată). După arestarea complicațiile trebuie să recurgă din nou la destinație D-penicilamina, tratamentul incepe cu doze minime, ratele de creștere ale dozei trebuie, de asemenea, să fie încetinit. Există dovezi că o selecție treptata a dozei de D-penicilamină, tactica lent de dozare de acumulare poate reduce la minimum riscul de efecte secundare nedorite.

Împreună cu scopul de medicamente formulări de cupru excretată afișarea de aplicarea împiedica absorbția acestuia în intestin. Obiectivul principal al acestui tratament este de a reduce nevoia de recepție a D-penicilamină. Cele mai comune printre medicamentele utilizate în acest scop, a obținut derivatul de zinc (sulfat, acetat și alte săruri). Respectivele preparate sunt caracterizate printr-o bună tolerabilitate apariție extrem de rară de efecte secundare, posibilitatea de aplicare pe termen lung. Principalele efecte ale medicamentelor vândute în tractul gastro-intestinal - legarea de zinc la metallotionenom proteine, crește excreția cuprului prin intestin în bilă în fecale (și nu cu urină, așa cum se observă atunci când se utilizează D-penicilamina). Se crede de asemenea că suplimentele de zinc sunt capabile de a induce sinteza metallotionena, și, prin urmare, debutul efectului lor este întârziată în natură. Mai mult, preparatele de zinc sunt capabile să întârzie ionii de cupru în enterocite (în formă legat de proteine), împiedicându-le să intre în continuare în organism. În consecință, după pierderea enterocitelor, fecale de cupru derivate din intestin. medicamente de zinc sunt prescrise la 200 mg (sulfat de zinc), de trei ori pe zi, timp de 30 - 60 de minute înainte de mese.

Pentru a reduce absorbția de cupru in intestine este, de asemenea, aplicat tetramolibdenat amoniu. Medicamentul are un mecanism combinat de acțiune. În primul rând, în lumenul intestinal, se formează un complex cu cupru și albumină, primită în intestin din alimente, prevenind astfel absorbția acestuia. În al doilea rând, în cazul în care medicamentul este luat pe stomacul gol, acesta intră în sânge, și formează un complex cu cupru. Astfel, cuprul este legat într-un complex inactiv netoxic și ulterior eliminat din organism. tetramolibdenat de amoniu aplicat într-o operațiune destul de dificil - de trei ori pe zi, cu mese (20mg) și de trei ori - între mese (pe 20-60 mg).

În unele țări, pentru tratamentul pacienților cu degenerescență hepatolenticulară folosind un transplant de ficat. În cazul unei operațiuni de succes, o îmbunătățire considerabilă a stării pacienților și remisie cu regresie sau a reduce severitatea simptomelor neurologice. În România a dezvoltat o metodă folosind un aparat „ficat auxiliar“, care constă în realizarea unui plasmafereza cu introducerea ksenogepatotsitov șlam, care îmbunătățește detoxifiere și de a îmbunătăți starea funcțională a ficatului.

O tendință importantă în tratamentul acestei boli este un tratament simptomatic care vizează ameliorarea hiperkinezie și normalizarea tonusului muscular crescut. Tratamentul se efectuează în conformitate cu principiile generale, cu toate acestea, utilizează doza minimă de medicamente din cauza riscului ridicat de intoxicare de droguri. Considerate nedorite aplicare Dopa - care conțin preparate capabile să se degradeze în timpul insuficienta hepatica. utilizate în mod obișnuit medicamente care posedă efect neuroprotector (nootropics, Cerebrolysin, etc.).