Aspecte imunologice ale patogenezei sarcoidozei pulmonare
Aspecte imunologice ale patogenezei sarcoidozei pulmonare.
ETC. Ses. OP Baranova O. E. Baklanova
Institutul de Cercetare a Pulmonologie de Stat Medical University. Acad. Pavlov
Revizuirea se concentrează asupra subiectului topic al Pulmonology si Imunologie Clinica - proceselor imunologice și inflamatorii caracteristice de bază în curs de dezvoltare în corpul pacienților cu sarcoidoză pulmonară. Revizuirea prezintă datele cercetătorilor interne și externe asupra populațiilor actuale majore de celule efectoare ale răspunsului imun și inflamator în sarcoidoza - macrofage alveolare, monocite din sânge, limfocitele-T helperah1 tip. Datele moderne privind reglementarea citokine în sarcoidoza, criteriile imunologice de bază activitatea inflamatorie și prognosticul bolii.
Cuvinte cheie. sarcoidoza, inflamație, imunoreglare, citokine.
ASPECTE IMUNOLOGICE ALE LUNG sarcoidoza PATOGENIE
T.P.Ses, O.P. Baranova, O.E. Baklanova
Institutul de Cercetare pentru Pulmonologie de Pavlov „Stat Medical University, Sankt-Petersburg, Rusia
Aspecte imunologice ale patogenezei plămânului sarciodosis sunt un subiect real de pneumologie și imunologie clinică. Sarcoidoză este asociată cu dezvoltarea proceselor imunologice și inflamatorii în țesutul pulmonar. Această revizuire este axat pe noile descoperiri cu privire la rolul celulelor inflamatorii și imune efectoare în sarcoidoza, cum ar fi: macrofagele alveolare, monocite din sânge, limfocitele-T ajutoare de primul tip. Criteriile de reglementare citokine, activitate inflamatie si imunologice de prognostic au fost analizate în această reexaminare.
Cuvinte cheie. saroidosis, inflamație, imunoreglare, citokine.
Numeroase studii privind identificarea agentului etiologic al sarcoidoza, până în prezent nu au avut succes. In 1905. Boek descris sarcoidoza ca „infecție bacilară, care este fie tuberculoza complet identice sau strâns legate de ea», c de atunci - asta se întâmplă de aproape un secol - sunt în mod activ fiind cautat agent etiologic sarcoidozei folosind histologie, microbiologie, molecular metode -biologicheskih [1,3,30]. În particular, pacienții cu sarcoidoză PCR într-adevăr arătat prezența ADN-ului și ARN-micobacteriene [6,24,34]. Cu toate acestea, rolul patogenetic ca Mycobacterium tuberculosis. și alte mycobacterii din sarcoidoza nu a fost dovedit [30,36,44].
Este cunoscut faptul că adăugarea de micobacterii (tuberculoza) și agenți anorganici (pentru pneumoconioza, silicoza, și berilioza) - unele virusuri sunt de asemenea capabile de a induce inflamatie granulom like. In unele cazuri, pacienții cu sarcoidoză determinat de titruri mari de anticorpi la virusul Epstein-Barr, virusul herpes, parainfluenza, citomegalovirus, iar aceste date sunt în concordanță cu rezultatele diagnosticării PCR [24,30]. De exemplu, ADN-ul 8 herpes virus tip determinat în țesutul pulmonar și pacienții cu sarcoidoză pielii [14]. Cu toate acestea, sarcoidoza etiologie virală nu au fost confirmate prin metode de cultură de investigare [30].
Cel mai frecvent inflamația efectoare de organe în sarcoidoza sunt plămânii, dar poate fi, de asemenea, observate leziuni ale pielii, ficat, ochi, oase, ale sistemului nervos, inima, [1,3,8]. În acest sens, definită ca tulburare sarcoidoza multiorgan de etiologie necunoscută, care se caracterizează prin infiltrare limfocitară T monocytomacrofaga in organele afectate, formarea granulomului și afectarea microarhitecturii țesutului normal. Aceasta este, pentru sarcoidoza caracterizata prin dezvoltarea de tip limfocitare monocitice de inflamație, cu granuloame sarcoidoza sunt grupuri de celule activate din seria monocit-macrofage, precum și dezvoltarea în condiții de inflamație a celulelor multinucleate gigant, celule epiteloide și limfocite. Deoarece granuloame sarcoidoza conțin un număr mare de limfocite, acestea sunt numite „imune“ - spre deosebire de granuloame formate ca răspuns la agenți anorganici străini - cum ar fi, de exemplu, Siliciu sau beriliu - la silicoză și berilioza [1,3].
D.N.Mayansky numit granuloame sarcoidoza „autorități de urgență imunitate“, deoarece acestea apar ca răspuns imun are drept scop eliminarea antigenilor încă neidentificate. Și într-adevăr, în granuloamele sarcoidoza detectat celule prezentatoare de antigen din seria monocit-macrofage, precum și limfocite care transportă immunnye reacție [3].
Rezultatele studiului de celule ale monocite-macrofage și limfocite din sânge țesutul pulmonar și periferic al pacienților cu sarcoidoză pulmonară au arătat că activarea este caracteristic numai pentru celulele derivate din oricare fluid de lavaj bronhoalveolar sau din materiale pulmonare transbronchial biopsie, în timp ce în sângele periferic al fenomenului nici o activare a celulelor [5,30]. Aceste observații au permis să stabilească conceptul de compartimentarea a procesului inflamator în țesutul pulmonar.
La pacienții cu sarcoidoză, macrofage alveolare pulmonare eliberează o varietate de citokine, factori chemotactici pentru monocite, ceea ce duce la migrarea monocitelor din sânge în țesutul pulmonar. În starea activată a numărului de celule monocite-macrofage in plamani de pacienti cu sarcoidoza indica capacitatea lor de eliberare spontană ex vivo a IL-1 b. TNF-a. IL-6, MIP-1, MCP-1, RANTES [33,42].
Rezultatele studiilor de culturi celulare sugerează că în macrofagele alveolare proaspăt izolate din lichidul de lavaj bronhoalveolar pacientilor cu sarcoidoza crescut TNF- o transcripție ARNm și nivelurile sale declin în următoarele 24 de ore de cultură in vitro celule [30,42]. Efectele pleiotropice ale TNF-a. inclusiv proprietățile sale kahektinovye, cu toate acestea, nu apar la nivelul organismului la pacienții cu sarcoidoză pulmonară. Aceste observații sugerează că, în țesutul pulmonar al pacienților, împreună cu eliberarea unor cantități crescute a TNF. constant scutite TNF- a - legarea sau neutralizarea proteinelor si citokine anti-inflamatorii. În special, sa dovedit că în BALF dintre pacienții cu sarcoidoză, spre deosebire de alte boli pulmonare interstițiale (de exemplu, idiopatică fibrozante alveolita), niveluri semnificativ crescute ale receptorilor solubili pentru TNF-a (s TNF un R), care sunt capabile de legare competitivă cu TNF-a. ceea ce conduce la o reducere sau eliminare a efectelor sale toxice [40] .Aceste și alte date au format baza pentru dezvoltarea de noi strategii de terapie sarcoidoza patogene bazate pe utilizarea de medicamente care sunt blocanți sau TNF-a. sau TNF-a inhibitorilor -signalnogo în cascadă (inhibitori p38, JNK, ERK, factorul de activare a NF k (V) [39]. Este posibil, iar antisignalnaya terapia anticytokine va fi în continuare utilizate pe scara larga in practica clinica. In tratamentul pacientilor cu sarcoidoza pulmonară este în prezent timpul utilizat in mod traditional corticosteroizi. Numeroase studii efectuate în condiții in vitro, sunt dedicate studiului rolului corticosteroizilor asupra intensității expresiei citokinelor celulelor efectoare ale răspunsului imun și inflamației. cultivarea în comun a letok BALF de pacienti sarcoidoza cu dexametazona conduce la o inhibare dependentă de doză a eliberării spontane a TNF-a. IL-1 b, și IL-8 în macrofage alveolare. Corticosteroizii sunt de asemenea capabili de a suprima LPS- stimulat producerea de TNF-a. s TNF- un R2, IL-1 b. IL-6 și IL-8 și alte citokine de către celule ale seriei pulmonare pacienti sarcoidoza monocit-macrofag [48].
tip inflamator granulomatoasă, care se bazează, este reacția hipersensibilitatea de tip întârziat se caracterizează prin activarea T helper de tip 1. Un citokine cheie pentru inducerea unui răspuns imun celular în plămân, așa cum este cunoscut, este de IL-12. IL-12 interacționează cu receptori specifici de pe membrana suprafata activării limfocitelor conduce la clona de celule Th1 sinteză și dezvoltare g -INF. pacienții cu sarcoidoză constatat ca au un nivel ridicat de exprimare a ARNm-p70 și p40 subunități ale IL-12 heterodimer [27] .Cu imunohistochimic arată că IL-IL12p40 este exprimat celulele granuloame epiteloide și macrofage. Nivelul de exprimare a IL-IL12p40 monocitele sanguine, de asemenea, a crescut semnificativ, care este stabilită o corelație pozitivă între nivelurile g -INF și IL-12 în serul pacienților cu sarcoidoza, [44]. Împreună cu IL-12 în dezvoltarea Th1-raspuns la pacientii cu sarcoidoza, aparent, este de asemenea implicată activ membru descoperit recent al familiei IL-12 - un citokine heterodimeric IL -27, co-exprimarea a două a căror subunități (p28 și Ebi3) observate în epithelioid și gigant granuloame sarcoidoza celule multinucleate [28].
În diferite sisteme de culturi celulare arătat că macrofagele alveolare de pacienti sarcoidoza exprima numarul de CD80-molecule au crescut pe macrofage alveolare, comparativ cu persoanele sănătoase [30]. Este cunoscut faptul că unul dintre mecanismele de inducere a exprimării CD80 și CD86 este o clasa II HLA interacțiune molecula cu receptorul celulei T. Conform uneia dintre ipoteze asupra răspunsului cauzele de polarizare a celulelor T limfocite-helper, împreună cu prevalența anumitor citokine reglatoare în micromediul Această celulă este expresia CD80 sau CD86 de către celulele prezentatoare de antigen, în care rezultatele costimulation CD80 în activarea preferențială a T helper de tip 1 și expresia CD86 promovează dezvoltarea răspunsului Th2 [31,37]. Astfel, sarcoidoza supraexpresia CD80 - molecule macrofage alveolare, nu numai că indică activarea accesoriului proprietăților lor, dar ele pot afecta, de asemenea, dezvoltarea răspunsului Th1 la sinteza predominantă g în INF țesutul pulmonar al pacienților [30]. Pe de altă parte, este cunoscut faptul că funcțiile accesorii ale macrofagelor alveolare pot crește citokine de celule T - IL-2 și g -INF [14,18,26,38]. A stabilit că limfocitele T izolate din fluid BAL pacientilor cu sarcoidoza in conditii in vitro, eliberează spontan IL-2 și g INF. Activarea limfocitelor T este observată nu numai în spațiile alveolare la pacienții cu sarcoidoză, dar, de asemenea, în granuloamele și ganglionii limfatici pulmonare. Celulele T exprimă granuloame sarcoidoza în cantități crescute de ARNm de IL-2, IL-6, g INF. în care nivelele de expresie ARNm corelat cu cantitatea acestor citokine determinate în extractele de ganglioni limfatici [30]. Studiile imunohistochimice ale probelor de țesut pulmonar biopsie transbronchial la pacientii cu sarcoidoza sugereaza ca limfocitele T în granulomul sunt după cum urmează: CD4 + cantități de celule p care exprimă markeri de activare -HLA-DR, VLA-1 și CD25 (IL-2R) a crescut, sunt de preferință în zonele interioare ale granuloame, în timp ce limfocitele CD8 + cu un număr mic de markeri de activare - în zonele exterioare [23].
Un fluid de lavaj bronhoalveolar pacientilor cu sarcoidoza crescut nu numai numărul total de limfocite T, dar, de asemenea, numărul de limfocite T helper (CD4 +). Când raportul sarcoidozei activ al CD4 + / CD8 + BAL - așa-numitul "index subpopulație" poate ajunge la 10 (raport normal de 2.2) [16, 50].
De asemenea, trebuie remarcat faptul că, în contrast cu „granulom non-imun“ generate ca răspuns la agenții anorganici (Siliciu beriliu și colab.), „Imun“ lumina granulomul sarcoid sunt formate fără un răspuns specific al celulelor T. În acest sens, cu o mare probabilitate, se poate presupune că agentul inițiator are proprietăți sarcoidoza antigenitatea este în tractul respirator inferior, macrofagele alveolare este absorbit și disponibil pentru a forma un imunogene limfocite T [30]. Aceste ipoteze sunt coroborate și de rezultatele studiilor experimentale în care fragmente de membrana administrarea macrofagelor alveolare in plamani de pacienti cu piele sarcoidoza de animale experimentale cauzate dezvoltarea reacțiilor sarcoidoza cutanate și capacitatea granulomata de a persista în țesutul bolnav [30]. Din toate cele de mai sus, este clar că granulomul imun în sarcoidoza nu este forma congelată - există o anumită dinamică a formării, creșterii, „maturare“ granuloame, iar în toate aceste etape ale ciclului de viață granuloame joacă un rol important citokine rol, oferind o interacțiune intercelulară macrofage, limfocite, și pe etapele ulterioare - fibroblaste. celule ale sistemului imunitar și accesorii care alcătuiesc granulomul, secretă citokine care activează fibroblaste și attraktiruyut. Sarcoidoza caracterizat tip fibroză perigranulemny [30]. Pe măsură ce procesul de fibroza țesutului pulmonar este ireversibil, c pentru posibila prevenire, este cercetat intensitatea markerilor fibrozoobrazovaniya sarcoidoza proces, care, din păcate, nu a condus la rezultate pozitive. Măsuri cum ar fi activitatea colagenazei nivel hialuronidazei tip peptidă prokollagenovogo 3 și nivelurile de produși de degradare a fibrinogenului nu poate servi diferențiat fiabile criterii între proces și un proces normal de schimb fibrozei structurilor de țesut conjunctiv ale țesutului pulmonar [25].
In ultimii ani, a atras atenția oamenilor de știință molecule solubile, care includ receptorii citokinici -sTNF-R1, sTNF-R2, slL-2R, și un antagonist al receptorului IL-1 (IL-1ra) și adeziune intercelulară molecula-1 (sICAM-1 ). Aceste molecule sunt sintetizate și îndepărtate prin diferite celule - participanți inflamației și sunt definite în fluidul BAL al pacienților cu forma inactivă a bolii, iar apariția lor în sângele periferic este observată în sarcoidoza activă [9,10,19,32, 46,50]. Rolul moleculelor solubile studiat intens în reglarea inflamației imune, deoarece acestea pot extinde posibila utilizare a abordărilor la terapia pacienților în mod semnificativ în practica clinică. A fost demonstrat, de exemplu, anti-inflamator de acțiune și sarcoidoza protivofibroziruyuschee receptori solubili pentru factorul de necroză tumorală, datorită capacității lor de a se lega competitiv de TNF-o. Rolul slL-dezbatuta 2R in Th1 / Th2 tipuri de reglare răspuns imun precum și rolul imunoreglatoare de IL-1ra și sICAM-1 [11,12,50].
IL-6 ca un marker al inflamației în activitatea sarcoidoza, are o natură duală. In vopalenii acute IL-6 în sinergie cu alte citokine -IL-b 1 și TNF-a - necesară pentru inducerea răspunsului de fază acută, care se caracterizeaza prin febra, activarea migrării leucocitelor din sângele periferic în focarul inflamației și eliberarea producției de cortizol a proteinelor de fază acută de hepatocite [2 4,47]. Pacienții cu sarcoidoza activă au avut niveluri ridicate de exprimare a IL-6 de către macrofage alveolare [35]. In timpul sarcoidoză cronice IL-6 are proprietăți imunoregulatoare, facilitând activarea și proliferarea limfocitelor T și celulele plasmatice sintetiza anticorpi. În acest sens, evaluarea semnificației nivelului expresiei IL-6 ca parametru de prognostic sarcoidoză trebuie făcută în ceea ce privește activitatea bolii [30, 50].
In prezent studiat extensiv rolul de citokine anti-inflamatorii in procesele imunoreglatoare in sarcoidoza din plamani. Dintre acestea, după cum se știe, prevede IL-10 inhibă producția de citokine și monocitelor și proliferarea limfocitelor [7, 26, 47, 48]. Cel mai important factor de imunomodulatoare este TGFp b. care are o importantă sarcoidoza o valoare de prognostic, în special pentru evaluarea unei posibile remisiune spontană. TGF- b 1 aparține superfamiliei de proteine necesare pentru creșterea și diferențierea celulară, dar, de asemenea, pentru sinteza proteinelor matricei extracelulare. Este, de asemenea, un imunomodulator potent care prezintă proprietăți anti-inflamatorii și inhibarea dezvoltării celulelor Th1 [30,38,47]. Sa constatat că la pacienții cu remisie spontană a bolii TGF- b 1 niveluri au crescut semnificativ în supernatantele de celule din BALF, dar nu sunt diferite de valorile de control la curs progresiv. Aceste date indică posibilitatea existenței unor mecanisme care suprima dezvoltarea inflamației granulomatoase în sarcoidoza. Cu toate acestea, este încă neclar dacă TGF-b 1 este o citokina cheie, ceea ce duce la remisie spontană a sarcoidozei și, eventual asociate cu activarea populațiilor specifice de limfocite T, sau acționează în sinergie cu alți factori inhibitori, încă neidentificate [15,30 47].
Astfel, pentru o caracterizare mai completă a caracteristicilor imunopatogenia sarcoidoza, un studiu suplimentar de reglementare citokine și interacțiunile celulă-celulă în țesutul pulmonar al pacienților cu sarcoidoza de-a lungul studiilor imunogenetice identifica particular polimorfismul genetic al sistemului HLA și citokinelor cheie [20,47]. Rezultatele acestor studii vor identifica cele mai importante markeri de activitate inflamatie, pentru a evalua prognosticul bolii și să contribuie la dezvoltarea și punerea în aplicare în practica clinică a unor noi abordari pentru tratamentul sarcoidoza Immunopathogenetic.